Farmacokinetische (PK) en veiligheidsstudie van Iptacopan (LNP023) bij deelnemers met milde, matige en ernstige leverfunctiestoornis in vergelijking met gematchte controle gezonde deelnemers met normale leverfunctie.

Inclusiecriteria:

Alle deelnemers:

1. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen.
2. Mannelijke deelnemers en vrouwelijke deelnemers van niet-vruchtbare leeftijd van 18 tot 75 jaar (inclusief)
3. Deelnemers moeten minimaal 55 kg wegen om deel te nemen aan het onderzoek en moeten een body mass index (BMI) hebben tussen 18 en 35 kg/m2 voor gezonde deelnemers. Voor deelnemers met een leverfunctiestoornis zonder duidelijke ascites moet de BMI binnen het bereik van 18 tot 40 kg/m2 liggen. Voor deelnemers met een leverfunctiestoornis met openlijke ascites moet de BMI binnen het bereik van 18 tot 45 kg/m2 liggen.
4. Vermogen om goed te communiceren met de onderzoeker, om de vereisten van het onderzoek te begrijpen en eraan te voldoen.

5. De deelnemer moet bereid zijn om in de klinische onderzoekseenheid te blijven, zoals vereist door het protocol.

   Groep 1 (gezonde deelnemers)

6. Elke deelnemer moet qua leeftijd (± 10 jaar), geslacht, gewicht (± 15%) en rookstatus overeenkomen met een individuele deelnemer in groep 2, 3 of 4.

7. Deelnemers moeten in goede gezondheid verkeren, zoals bepaald door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG en laboratoriumtests

   • Bij screening en basislijn worden de vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk en polsslag) beoordeeld na 3 minuten zitten en moeten binnen de volgende bereiken liggen:
   • Orale lichaamstemperatuur, 35,0 tot 37,5°C.
   • Systolische bloeddruk, 89 tot 139 mmHg.
   • Diastolische bloeddruk, 50 tot 89 mmHg.
   • Hartslag, 50-100 slagen per minuut. Groepen 2, 3 en 4 (deelnemers met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis)

8. De vitale functies worden beoordeeld na 3 minuten zitten en moeten binnen het volgende bereik liggen:

   • Orale lichaamstemperatuur, 35,0 tot 37,5°C.
   • Systolische bloeddruk, 85 tot 160 mmHg.
   • Diastolische bloeddruk, 50 tot 100 mmHg.
   • Hartslag, 50-100 slagen per minuut.

9. Een Child-Pugh-score klinisch bepaald en berekend volgens de Child-Pugh-classificatie (zie paragraaf 8.4.4, Tabel 8-2) in overeenstemming met de leverfunctiestoornis van elke groep, d.w.z. groep 2, 3 en 4 (deelnemers met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis).

   • Groep 2; mild; Child-Pugh-score 5-6; Klasse A, eerste klasse.
   • Groep 3; gematigd; Child-Pugh-score 7-9; Klasse B.
   • Groep 4; erge, ernstige; Child-Pugh-score 10-15; Klasse C.
10. Stabiele Child-Pugh-status binnen 28 dagen voorafgaand aan dosering volgens het oordeel van de onderzoeker
11. Deelnemers met een verminderde leverfunctie met andere stabiele medische aandoeningen zoals gereguleerde diabetes, hyperlipidemie, hypothyreoïdie, enz., kunnen in aanmerking komen als ze geschikt worden geacht voor inschrijving, zoals bepaald door de onderzoeker op basis van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG, en laboratoriumtesten bij Screening

Uitsluitingscriteria:

Alle deelnemers

1. Gebruik van andere geneesmiddelen in onderzoek binnen de laatste 30 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan dosering, afhankelijk van welke langer is
2. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor de onderzoeksverbinding/verbindingsklasse of de hulpstoffen die in dit onderzoek worden gebruikt.
3. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen. Zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot beëindiging van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest.
4. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering van de onderzoeksbehandeling. Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. een voor de leeftijd geschikte voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (met of zonder hysterectomie). ), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders ten minste 6 weken vóór de eerste dosering. Alleen in het geval van ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt ze niet in aanmerking genomen om zwanger te worden.
5. Bekende voorgeschiedenis van, of actuele klinisch significante aritmieën, voorgeschiedenis van verlengd QTcF-interval of QTcF > 450 msec (mannen) of QTcF > 460 msec (vrouwen) bij screening bij gezonde deelnemers en voorgeschiedenis van verlengd QTcF-interval QTcF > 470 msec (mannen) of QTcF > 480 msec (vrouwen) bij screening bij deelnemers met leverfunctiestoornis.
6. Geschiedenis van immunodeficiëntieziekten, of een positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) testresultaat bij screening.
7. Acute hepatitis B- of C-infectie bij screening of actieve infectie waarvoor therapie nodig is die niet zal worden afgerond vóór screening.
8. Geschiedenis of aanwezigheid van maligniteit van een orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid of in-situ baarmoederhalskanker), behandeld of onbehandeld, binnen 3 jaar na screening, ongeacht of er aanwijzingen zijn voor lokaal recidief of metastasen.
9. Donatie of verlies van 500 ml of meer bloed binnen 8 weken na screening.
10. Geschiedenis van drugsmisbruik in de laatste 12 maanden voorafgaand aan de dosering van de onderzoeksbehandeling of bewijs van dergelijk misbruik zoals aangegeven door de laboratoriumtesten bij Screening of Baseline.
11. Geschiedenis van ongezond alcoholgebruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de dosering van de onderzoeksbehandeling, of bewijs van dergelijk misbruik zoals aangegeven door de laboratoriumtesten uitgevoerd bij Screening of Baseline. Overmatige inname van alcohol gedefinieerd als de regelmatige consumptie van meer dan 24 g alcohol per dag voor mannen of 12 g alcohol per dag voor vrouwen.

12. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (behalve cholecystectomie), of die de deelnemers in gevaar kan brengen in geval van deelname aan het onderzoek. De onderzoeker moet deze vaststelling doen rekening houdend met de medische geschiedenis van de deelnemer en/of klinisch of laboratoriumbewijs van een van de volgende zaken:

    • Inflammatoire darmaandoeningen, maagzweren, gastro-intestinale inclusief rectale bloedingen binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
    • Grote operaties aan het maagdarmkanaal, zoals gastrectomie, gastro-enterostomie of darmresectie.
    • Alvleesklierletsel of pancreatitis.
13. Onwil of onvermogen (bijv. fysiek of cognitief) om te voldoen aan onderzoeksprocedures en medicatietoediening (injecties) en schema.
14. Geschiedenis van invasieve infecties veroorzaakt door meningokokken.
15. Deelnemer heeft klinische tekenen en symptomen die overeenkomen met COVID-19, bijv. koorts, droge hoest, kortademigheid, keelpijn, vermoeidheid of bevestigde infectie door geschikte laboratoriumtest in de laatste 4 weken voorafgaand aan de screening of bij opname.
16. Deelnemer die een ernstig verloop van COVID-19 had (bijv. ziekenhuisopname en/of extracorporale membraanoxygenatie, mechanisch beademd).
17. COVID-19-vaccins die 2 weken voorafgaand aan de dosering worden gegeven. Groep 1 (gezonde deelnemers)
18. Aanzienlijke ziekte die niet is verdwenen binnen 2 weken voorafgaand aan de dosering.
19. Elke enkele parameter van ALT, AST, γ GT of ALP die 1,2 × bovengrens van normaal (ULN) of ≥ 1,5 × ULN totaal bilirubine overschrijdt OF elke verhoging boven ULN van meer dan één parameter van ALT, AST, GGT, ALP of serumbilirubine bij screening of baseline.
20. Hemoglobinewaarden ≤ LLN bij screening of baseline
21. Aantal bloedplaatjes ≤ LLN bij screening of baseline (tenzij door de onderzoeker als niet klinisch significant beschouwd).
22. Deelnemers waarvan bekend is dat ze het syndroom van Gilbert hebben.
23. Chronische hepatitis B- of hepatitis C-infectie. Een positieve Hepatitis B-oppervlakte-antigeentest (HBsAg), of als de lokale standaardpraktijk een positieve Hepatitis B-virus (HBV) kernantigeentest is, is een uitsluiting. Bij deelnemers met een positieve hepatitis C-virus (HCV) Ab-test moeten de HCV-RNA-niveaus worden gemeten. Deelnemers met positief (detecteerbaar) HCV-RNA moeten worden uitgesloten.
24. Gebruik van geneesmiddelen op recept of kruidensupplementen binnen de laatste 4 weken na toediening
25. Gebruik van elke tegenmedicatie (OTC), voedingssupplement (inclusief vitamines) binnen de laatste 2 weken voorafgaand aan de dosering. Beperkt gebruik van paracetamol is acceptabel, maar moet worden gedocumenteerd op de pagina Gelijktijdige medicatie/Significante niet-medicamenteuze therapieën van de elektronische Case Report Forms (eCRF).

26. Verminderde nierfunctie zoals aangegeven door klinisch significant abnormale creatinine of bloedureumstikstof (BUN) en/of ureumwaarden, of abnormale urinaire bestanddelen bij screening of baseline.

    Groepen 2 en 3 (deelnemers met lichte of matige leverfunctiestoornis)

27. Deelnemers met een leverfunctiestoornis met abnormale laboratoriumwaarden voor de volgende parameters bij screening of baseline:

    • Hemoglobine < 9 g/dL.
    • Aantal bloedplaatjes < 30 × 109/L.
    • Aantal witte bloedcellen < 2,5 × 109/L.
    • Absoluut aantal neutrofielen < 1,5 × 109/L.
    • Lymfocyten < 0,8 × 109/L.
    • Totaal bilirubine > 8 mg/dL.
    • Serumamylase > 5 × ULN zonder buiksymptomen (>2 x ULN met buiksymptomen)
    • Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) > 2,3.
    • Gecorrigeerd serumcalcium < 8,6 of > 10,2 mg/dL.
28. Ernstige complicaties van leverziekte in de voorafgaande 3 maanden voorafgaand aan de dosering.
29. Ziekenhuisopname vanwege leverziekte binnen de voorafgaande 1 maand voorafgaand aan dosering.
30. Deelnemers hebben in het verleden op enig moment een levertransplantatie ondergaan en worden behandeld met immunosuppressiva.
31. Deelnemers die meer dan elke 3 weken paracentese nodig hebben voor de behandeling van ascites, worden uitgesloten. Deelnemers die diuretica krijgen om ascites te behandelen, kunnen worden ingeschreven en krijgen de Child-Pugh-score toegewezen voor de mate van ascites tijdens de behandeling met diuretica. De dosis diureticum moet gedurende 7 dagen voorafgaand aan de dosering stabiel zijn geweest.
32. Transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt en/of een portacavale shunt hebben ondergaan.
33. Klinisch significante abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek, ECG of laboratoriumevaluaties, niet consistent met bekende klinische ziekte. Deelnemers met een hartinfarct ≥ 5 jaar geleden komen in aanmerking voor deelname.
34. Het gebruik van alle voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, voedingssupplementen of vitamines die de mogelijkheid hebben om te interageren met iptacopan tijdens het onderzoek vanaf de dosering tot het einde van het studiebezoek (dag 11). Deelnemers met een leverfunctiestoornis moeten worden uitgesloten als er binnen 2 weken voorafgaand aan de screening veranderingen zijn opgetreden in het doseringsregime van medisch noodzakelijke medicatie of als er binnen 1 maand voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel een significante verandering of toevoeging aan hun routinemedicatie (voorgeschreven) heeft plaatsgevonden. Kleine wijzigingen in medicatie waarvoor frequente dosisaanpassingen nodig zijn, zoals insuline of analgesie, kunnen tot 2 weken voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel worden aangebracht, zoals overeengekomen tussen de onderzoeker en Novartis.

35. Aanwezigheid van een matige tot ernstige nierfunctiestoornis zoals blijkt uit een of meer van de volgende criteria:

    • Creatinineklaring < 45 ml/min zoals berekend met behulp van de formule van Cockcroft-Gault of eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 op basis van MDRD berekening.
    • Serumcreatinine > 1,5 × ULN.
36. Encefalopathie Graad 3 of erger binnen 28 dagen na geplande dosering.
37. Primaire biliaire cholangitis of galwegobstructie.
38. Geschiedenis van gastro-intestinale bloedingen waarvoor ziekenhuisopname nodig was in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
39. Klinisch significante abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumevaluaties die niet consistent zijn met een bekende leverziekte.

40. Klinisch significante ziekte binnen 2 weken voorafgaand aan de initiële dosering die de veiligheid van de studiedeelnemer in gevaar kan brengen en/of de studieresultaten kan veranderen zoals beoordeeld door de onderzoeker

    Groep 4 (deelnemers met ernstige leverfunctiestoornis)

41. Deelnemers met een leverfunctiestoornis met abnormale laboratoriumwaarden voor de volgende parameters bij screening of baseline:

    • Hemoglobine < 8,5 g/dl.
    • Aantal bloedplaatjes < 30 × 109/L.
    • Aantal witte bloedcellen < 2,5 × 109/L.
    • Totaal bilirubine > 8 mg/dL.
    • Serumamylase > 5 × ULN zonder buiksymptomen (>2 x ULN met buiksymptomen).
    • Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) > 2,3.
42. Ernstige complicaties van leverziekte in de voorafgaande 3 maanden voorafgaand aan de dosering.
43. Ziekenhuisopname vanwege leverziekte binnen de voorafgaande 1 maand voorafgaand aan dosering.
44. Deelnemer heeft ooit in het verleden een levertransplantatie ondergaan en wordt behandeld met immunosuppressiva.
45. Deelnemers die meer dan elke 3 weken paracentese nodig hebben voor de behandeling van ascites, worden uitgesloten. Deelnemers die diuretica krijgen om ascites te behandelen, kunnen worden ingeschreven en krijgen de Child-Pugh-score toegewezen voor de mate van ascites tijdens de behandeling met diuretica. De dosis diureticum moet gedurende 7 dagen voorafgaand aan de dosering stabiel zijn geweest.
46. Transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt en/of een portacavale shunt hebben ondergaan.
47. Klinisch significante abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek, ECG of laboratoriumevaluaties, niet consistent met bekende klinische ziekte. Deelnemers met een hartinfarct ≥ 5 jaar geleden komen in aanmerking voor deelname.
48. Gebruik van voorgeschreven medicijnen die de mogelijkheid hebben om te interageren met iptacopan tijdens het onderzoek vanaf de dosering tot het EOS-bezoek (dag 11) is uitgevoerd. Deelnemers met een leverfunctiestoornis moeten worden uitgesloten als er binnen 2 weken voorafgaand aan de screening wijzigingen zijn opgetreden in de dosis of het schema van medisch noodzakelijke medicatie of als er binnen 1 maand voorafgaand aan de medicatie een wijziging of aanvulling is geweest op hun routinemedicatie (voorgeschreven). toediening, met uitzondering van medicatiewijzigingen waarvoor frequente dosisaanpassingen nodig zijn, zoals insuline of analgesie, die kunnen worden aangebracht binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel, zoals overeengekomen tussen de onderzoeker en Novartis.

49. Aanwezigheid van een matige tot ernstige nierfunctiestoornis zoals blijkt uit een of meer van de volgende criteria:

    • Creatinineklaring < 45 ml/min zoals berekend met de Cockroft-Gault-formule of eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 op basis van MDRD berekening.
    • Serumcreatinine > 1,5 × ULN.
50. Encefalopathie Graad 3 of erger binnen 28 dagen na geplande dosering.
51. Primaire biliaire cholangitis of galwegobstructie.
52. Geschiedenis van gastro-intestinale bloedingen waarvoor ziekenhuisopname nodig was in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening.