Studio di farmacocinetica (PK) e sicurezza di Iptacopan (LNP023) in partecipanti con compromissione epatica lieve, moderata e grave rispetto ai partecipanti sani di controllo abbinati con funzionalità epatica normale.

Criterio di inclusione:

Tutti i partecipanti:

1. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio.
2. Partecipanti di sesso maschile e partecipanti di sesso femminile potenzialmente non fertili da 18 a 75 anni di età (inclusi)
3. I partecipanti devono pesare almeno 55 kg per partecipare allo studio e devono avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 35 kg/m2 per i partecipanti sani. Per i partecipanti con compromissione epatica senza ascite conclamata, il BMI dovrebbe essere compreso tra 18 e 40 kg/m2. Per i partecipanti con compromissione epatica con ascite conclamata, il BMI dovrebbe essere compreso tra 18 e 45 kg/m2.
4. Capacità di comunicare bene con lo sperimentatore, di comprendere e rispettare i requisiti dello studio.

5. Il partecipante deve essere disposto a rimanere nell'unità di ricerca clinica come richiesto dal protocollo.

   Gruppo 1 (partecipanti sani)

6. Ogni partecipante deve corrispondere per età (± 10 anni), sesso, peso (± 15%) e abitudine al fumo a un singolo partecipante del Gruppo 2, 3 o 4.

7. I partecipanti devono essere in buona salute come determinato da anamnesi, esame fisico, segni vitali, ECG e test di laboratorio

   • Allo screening e al basale, i segni vitali (pressione arteriosa sistolica e diastolica e frequenza cardiaca) verranno valutati dopo 3 minuti di seduta e devono rientrare nei seguenti intervalli:
   • Temperatura corporea orale, da 35,0 a 37,5°C.
   • Pressione arteriosa sistolica, da 89 a 139 mmHg.
   • Pressione arteriosa diastolica, da 50 a 89 mmHg.
   • Frequenza del polso, 50-100 bpm. Gruppi 2, 3 e 4 (partecipanti con compromissione epatica lieve, moderata o grave)

8. I segni vitali saranno valutati dopo 3 minuti di seduta e devono rientrare nei seguenti intervalli:

   • Temperatura corporea orale, da 35,0 a 37,5°C.
   • Pressione arteriosa sistolica, da 85 a 160 mmHg.
   • Pressione arteriosa diastolica, da 50 a 100 mmHg.
   • Frequenza del polso, 50-100 bpm.

9. Un punteggio Child-Pugh determinato clinicamente e calcolato secondo la classificazione Child-Pugh (vedere Sezione 8.4.4, Tabella 8-2) in linea con l'insufficienza epatica di ciascun gruppo, ovvero i gruppi 2, 3 e 4 (partecipanti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave).

   • Gruppo 2; blando; Punteggio Child-Pugh 5-6; Classe A.
   • Gruppo 3; moderare; Punteggio Child-Pugh 7-9; Classe B.
   • Gruppo 4; acuto; Punteggio Child-Pugh 10-15; Classe C.
10. Stato di Child-Pugh stabile entro 28 giorni prima della somministrazione a discrezione dello sperimentatore
11. I partecipanti con funzionalità epatica compromessa con altri disturbi medici stabili come diabete controllato, iperlipidemia, ipotiroidismo, ecc., possono essere idonei se sono considerati idonei per l'arruolamento come determinato dallo sperimentatore in base a storia medica passata, esame fisico, segni vitali, ECG, e test di laboratorio allo Screening

Criteri di esclusione:

Tutti i partecipanti

1. Uso di altri farmaci sperimentali negli ultimi 30 giorni o 5 emivite prima della somministrazione, a seconda di quale sia il più lungo
2. Anamnesi di ipersensibilità al composto/classe di composti in studio o ai suoi eccipienti utilizzati in questo studio.
3. Donne incinte o che allattano (in allattamento). La gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG).
4. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione del trattamento in studio. Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, anamnesi di sintomi vasomotori adeguata all'età) o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia ), isterectomia totale o legatura bilaterale delle tube almeno 6 settimane prima della prima somministrazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, è considerata non potenzialmente fertile.
5. Storia nota o aritmie attuali clinicamente significative, storia di intervallo QTcF prolungato o QTcF > 450 msec (maschi) o QTcF > 460 msec (femmine) allo Screening in partecipanti sani e storia di intervallo QTcF prolungato QTcF > 470 msec (maschi) o QTcF > 480 msec (femmine) allo screening nei partecipanti con compromissione epatica.
6. Storia di malattie da immunodeficienza o risultato positivo del test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo Screening.
7. Infezione acuta da epatite B o C allo screening o infezione attiva che richiede una terapia che non sarà completata prima dello screening.
8. Anamnesi o presenza di tumore maligno di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma a cellule basali localizzato della pelle o dal cancro cervicale in situ), trattato o non trattato, entro 3 anni dallo screening, indipendentemente dal fatto che vi siano prove di recidiva locale o metastasi.
9. Donazione o perdita di 500 ml o più di sangue entro 8 settimane dallo screening.
10. Storia di abuso di droghe negli ultimi 12 mesi prima della somministrazione del trattamento in studio o evidenza di tale abuso come indicato dai test di laboratorio allo screening o al basale..
11. Storia di uso malsano di alcol nei 12 mesi precedenti la somministrazione del trattamento in studio o evidenza di tale abuso come indicato dai test di laboratorio condotti allo screening o al basale. Assunzione eccessiva di alcol definita come il consumo regolare di oltre 24 g di alcol al giorno per gli uomini o 12 g di alcol al giorno per le donne.

12. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa alterare in modo significativo l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci (ad eccezione della colecistectomia) o che possa mettere a repentaglio i partecipanti in caso di partecipazione allo studio. Lo sperimentatore dovrebbe prendere questa decisione in considerazione della storia medica del partecipante e/o delle prove cliniche o di laboratorio di uno dei seguenti:

    • Malattia infiammatoria intestinale, ulcera peptica, gastrointestinale compreso sanguinamento rettale entro 3 mesi prima dello screening.
    • Chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale come gastrectomia, gastroenterostomia o resezione intestinale.
    • Lesione pancreatica o pancreatite.
13. Riluttanza o incapacità (ad esempio, fisica o cognitiva) di rispettare le procedure dello studio e la somministrazione di farmaci (iniezioni) e il programma.
14. Storia di infezioni invasive causate da meningococchi.
15. - Il partecipante presenta segni e sintomi clinici coerenti con COVID-19, ad esempio febbre, tosse secca, dispnea, mal di gola, affaticamento o infezione confermata da test di laboratorio appropriati nelle ultime 4 settimane prima dello screening o al momento del ricovero.
16. - Partecipante che ha avuto un decorso grave di COVID-19 (ad esempio, ricovero in ospedale e/o ossigenazione extracorporea a membrana, ventilato meccanicamente).
17. Vaccini COVID-19 somministrati 2 settimane prima della somministrazione. Gruppo 1 (partecipanti sani)
18. Malattia significativa che non si è risolta entro 2 settimane prima della somministrazione.
19. Qualsiasi singolo parametro di ALT, AST, γ GT o ALP superiore a 1,2 × limite superiore della norma (ULN) o ≥ 1,5 × ULN della bilirubina totale OPPURE qualsiasi aumento al di sopra di ULN di più di un parametro di ALT, AST, GGT, ALP o bilirubina sierica allo screening o al basale.
20. Livelli di emoglobina ≤ LLN allo screening o al basale
21. Conta piastrinica ≤ LLN allo screening o al basale (a meno che non ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore).
22. Partecipanti noti per avere la sindrome di Gilbert.
23. Infezione cronica da epatite B o epatite C. Un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o, se la pratica locale standard, un test positivo per l'antigene centrale del virus dell'epatite B (HBV) è un'esclusione. I partecipanti con un test Ab del virus dell'epatite C (HCV) positivo devono misurare i livelli di RNA dell'HCV. I partecipanti con HCV RNA positivo (rilevabile) dovrebbero essere esclusi.
24. Uso di farmaci da prescrizione o integratori a base di erbe nelle ultime 4 settimane di somministrazione
25. Uso di qualsiasi farmaco da banco (OTC), integratore alimentare (vitamine incluse) nelle ultime 2 settimane prima della somministrazione. L'uso limitato di paracetamolo è accettabile ma deve essere documentato nella pagina Farmaci concomitanti/Terapie significative non farmacologiche dei moduli elettronici di segnalazione dei casi (eCRF).

26. Funzionalità renale compromessa come indicato da valori clinicamente significativamente anormali di creatinina o azoto ureico nel sangue (BUN) e/o valori di urea, o costituenti urinari anormali allo screening o al basale.

    Gruppi 2 e 3 (partecipanti con compromissione epatica lieve o moderata)

27. Partecipanti con compromissione epatica con valori di laboratorio anomali per i seguenti parametri allo screening o al basale:

    • Emoglobina < 9 g/dL.
    • Conta piastrinica < 30 × 109/L.
    • Conta dei globuli bianchi < 2,5 × 109/L.
    • Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 × 109/L.
    • Linfociti < 0,8 × 109/L.
    • Bilirubina totale > 8 mg/dL.
    • Amilasi sierica > 5 × ULN senza sintomi addominali (> 2 x ULN con sintomi addominali)
    • Rapporto standardizzato internazionale (INR) > 2,3.
    • Calcio sierico corretto < 8,6 o > 10,2 mg/dL.
28. Gravi complicanze di malattia epatica nei 3 mesi precedenti la somministrazione.
29. Ricovero ospedaliero dovuto a malattia epatica nel mese precedente la somministrazione.
30. I partecipanti hanno ricevuto un trapianto di fegato in qualsiasi momento in passato ed è in terapia immunosoppressiva.
31. Sono esclusi i partecipanti che richiedono la paracentesi più di ogni 3 settimane per la gestione dell'ascite. I partecipanti che ricevono diuretici per gestire l'ascite possono essere arruolati e verrà assegnato il punteggio Child-Pugh per il grado di ascite durante il trattamento diuretico. La dose del diuretico deve essere rimasta stabile per 7 giorni prima della somministrazione.
32. Shunt portosistemico intraepatico transgiugulare e/o sono stati sottoposti a shunt portacavale.
33. Reperti anomali clinicamente significativi all'esame obiettivo, all'ECG o alle valutazioni di laboratorio, non coerenti con una malattia clinica nota. I partecipanti con infarto del miocardio ≥ 5 anni fa possono partecipare.
34. È stato condotto l'uso di qualsiasi farmaco su prescrizione o senza prescrizione, integratori alimentari o vitamine che potrebbero interagire con iptacopan durante lo studio dal dosaggio fino alla visita di fine studio (giorno 11). I partecipanti con compromissione epatica devono essere esclusi se ci sono stati cambiamenti nel regime posologico dei farmaci richiesti dal punto di vista medico entro 2 settimane prima dello screening o se c'è stato un cambiamento significativo o un'aggiunta al loro farmaco di routine (prescritto) entro 1 mese prima della somministrazione del farmaco. Modifiche minori ai farmaci che richiedono frequenti aggiustamenti della dose, come insulina o analgesia, possono essere apportate fino a 2 settimane prima della somministrazione del farmaco, come concordato tra lo Sperimentatore e Novartis.

35. Presenza di funzionalità renale compromessa da moderata a grave come indicato da uno o tutti i seguenti criteri:

    • Clearance della creatinina < 45 mL/min come calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 basato sul calcolo MDRD.
    • Creatinina sierica > 1,5 × ULN.
36. Encefalopatia di grado 3 o peggiore entro 28 giorni dalla somministrazione pianificata.
37. Colangite biliare primitiva o ostruzione biliare.
38. Storia di sanguinamento gastrointestinale che ha richiesto il ricovero negli ultimi 3 mesi prima dello screening.
39. Reperti anomali clinicamente significativi all'esame obiettivo o alle valutazioni cliniche di laboratorio non coerenti con una malattia epatica nota.

40. Malattia clinicamente significativa entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale che può mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante allo studio e/o alterare i risultati dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore

    Gruppo 4 (partecipanti con grave compromissione epatica)

41. Partecipanti con compromissione epatica con valori di laboratorio anomali per i seguenti parametri allo screening o al basale:

    • Emoglobina < 8,5 g/dL.
    • Conta piastrinica < 30 × 109/L.
    • Conta dei globuli bianchi < 2,5 × 109/L.
    • Bilirubina totale > 8 mg/dL.
    • Amilasi sierica > 5 × ULN senza sintomi addominali (> 2 x ULN con sintomi addominali).
    • Rapporto standardizzato internazionale (INR) > 2,3.
42. Gravi complicanze di malattia epatica nei 3 mesi precedenti la somministrazione.
43. Ricovero ospedaliero dovuto a malattia epatica nel mese precedente la somministrazione.
44. Il partecipante ha ricevuto un trapianto di fegato in qualsiasi momento in passato ed è in terapia immunosoppressiva.
45. Sono esclusi i partecipanti che richiedono la paracentesi più di ogni 3 settimane per la gestione dell'ascite. I partecipanti che ricevono diuretici per gestire l'ascite possono essere arruolati e verrà assegnato il punteggio Child-Pugh per il grado di ascite durante il trattamento diuretico. La dose del diuretico deve essere rimasta stabile per 7 giorni prima della somministrazione.
46. Shunt portosistemico intraepatico transgiugulare e/o sono stati sottoposti a shunt portacavale.
47. Reperti anomali clinicamente significativi all'esame obiettivo, all'ECG o alle valutazioni di laboratorio, non coerenti con una malattia clinica nota. I partecipanti con infarto del miocardio ≥ 5 anni fa possono partecipare.
48. Uso di qualsiasi farmaco su prescrizione che possa potenzialmente interagire con iptacopan durante lo studio dal dosaggio fino alla visita EOS (giorno 11). I partecipanti con compromissione epatica devono essere esclusi se ci sono stati cambiamenti nella dose o nel programma di farmaci richiesti dal punto di vista medico entro 2 settimane prima dello screening o se c'è stato un cambiamento o un'aggiunta al loro farmaco di routine (prescritto) entro 1 mese prima del farmaco somministrazione, ad eccezione delle modifiche ai farmaci che richiedono frequenti aggiustamenti della dose, come insulina o analgesia, che possono essere effettuati entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco, come concordato tra lo Sperimentatore e Novartis.

49. Presenza di funzionalità renale compromessa da moderata a grave come indicato da uno o tutti i seguenti criteri:

    • Clearance della creatinina < 45 mL/min come calcolato utilizzando la formula di Cockroft-Gault o eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 basato sul calcolo MDRD.
    • Creatinina sierica > 1,5 × ULN.
50. Encefalopatia di grado 3 o peggiore entro 28 giorni dalla somministrazione pianificata.
51. Colangite biliare primitiva o ostruzione biliare.
52. Storia di sanguinamento gastrointestinale che ha richiesto il ricovero negli ultimi 3 mesi prima dello screening.