Farmakokinetisk (PK) og sikkerhetsstudie av Iptacopan (LNP023) hos deltakere med lett, moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon sammenlignet med friske deltakere med matchet kontroll med normal leverfunksjon.

Inklusjonskriterier:

Alle deltakere:

1. Signert informert samtykke må innhentes før deltakelse i studien.
2. Mannlige deltakere og kvinnelige deltakere i ikke-fertil alder 18 til 75 år (inkludert)
3. Deltakerne må veie minst 55 kg for å delta i studien og må ha en kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18 til 35 kg/m2 for friske deltakere. For deltakere med nedsatt leverfunksjon uten åpen ascites, bør BMI være innenfor området 18 til 40 kg/m2. For deltakere med nedsatt leverfunksjon med åpen ascites, bør BMI være innenfor området 18 til 45 kg/m2.
4. Evne til å kommunisere godt med etterforskeren, forstå og etterleve studiens krav.

5. Deltakeren må være villig til å forbli i den kliniske forskningsenheten som kreves av protokollen.

   Gruppe 1 (friske deltakere)

6. Hver deltaker må matche i alder (± 10 år), kjønn, vekt (± 15%) og røykestatus til en individuell deltaker i gruppe 2, 3 eller 4.

7. Deltakerne må være i god helse som bestemt av sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, EKG og laboratorietester

   • Ved screening og baseline vil vitale tegn (systolisk og diastolisk blodtrykk og puls) bli vurdert etter å ha sittet i 3 minutter og må være innenfor følgende områder:
   • Oral kroppstemperatur, 35,0 til 37,5°C.
   • Systolisk blodtrykk, 89 til 139 mmHg.
   • Diastolisk blodtrykk, 50 til 89 mmHg.
   • Pulsfrekvens, 50-100 bpm. Gruppe 2, 3 og 4 (deltakere med mild, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon)

8. Vitale tegn vil bli vurdert etter å ha sittet i 3 minutter og må være innenfor følgende områder:

   • Oral kroppstemperatur, 35,0 til 37,5°C.
   • Systolisk blodtrykk, 85 til 160 mmHg.
   • Diastolisk blodtrykk, 50 til 100 mmHg.
   • Pulsfrekvens, 50-100 bpm.

9. En Child-Pugh-score klinisk bestemt og beregnet i henhold til Child-Pugh-klassifiseringen (se avsnitt 8.4.4, Tabell 8-2) i tråd med nedsatt leverfunksjon for hver gruppe, dvs. gruppe 2, 3 og 4 (deltakere med mild, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon).

   • Gruppe 2; mild; Child-Pugh scoret 5-6; Klasse A.
   • Gruppe 3; moderat; Child-Pugh scoret 7-9; Klasse B.
   • Gruppe 4; alvorlig; Child-Pugh score 10-15; Klasse C.
10. Stabil Child-Pugh-status innen 28 dager før dosering etter etterforskerens skjønn
11. Deltakere med nedsatt leverfunksjon med andre stabile medisinske lidelser som kontrollert diabetes, hyperlipidemi, hypotyreose, etc., kan være kvalifisert hvis de anses som passende for påmelding som bestemt av etterforskeren ut fra tidligere sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, EKG, og laboratorietester på Screening

Ekskluderingskriterier:

Alle deltakere

1. Bruk av andre undersøkelseslegemidler i løpet av de siste 30 dagene eller 5 halveringstider før dosering, avhengig av hva som er lengst
2. Anamnese med overfølsomhet overfor klassen av undersøkelsesforbindelser/forbindelser eller hjelpestoffer som ble brukt i denne studien.
3. Gravide eller ammende (ammende) kvinner. Graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapsavbrudd, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG).
4. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering av studiebehandling. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. alderstilpasset historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) ), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst 6 uker før første dosering. I tilfellet med ooforektomi alene, er det bare når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder.
5. Kjent historie med, eller nåværende klinisk signifikante arytmier, historie med forlenget QTcF-intervall eller QTcF > 450 msek (menn) eller QTcF > 460 msek (kvinner) ved screening hos friske deltakere og historie med forlenget QTcF-intervall QTcF > 470 msek (menn) QTcF > 480 msek (kvinner) ved Screening hos deltakere med nedsatt leverfunksjon.
6. Anamnese med immunsviktsykdommer, eller et positivt testresultat for humant immunsviktvirus (HIV) ved screening.
7. Akutt hepatitt B- eller C-infeksjon ved screening eller aktiv infeksjon som krever behandling som ikke vil bli fullført før screening.
8. Anamnese eller tilstedeværelse av malignitet i ethvert organsystem (annet enn lokalisert basalcellekarsinom i huden eller in-situ livmorhalskreft), behandlet eller ubehandlet, innen 3 år etter screening, uavhengig av om det er tegn på lokalt tilbakefall eller metastaser.
9. Donasjon eller tap av 500 ml eller mer blod innen 8 uker fra screening.
10. Historie om narkotikamisbruk i løpet av de siste 12 månedene før dosering av studiebehandling eller bevis på slikt misbruk som indikert av laboratorieanalysene ved Screening eller Baseline.
11. Historie om usunn alkoholbruk innen 12 måneder før dosering av studiebehandling, eller bevis på slikt misbruk som indikert av laboratorieanalysene utført ved Screening eller Baseline. Overdreven inntak av alkohol definert som regelmessig inntak av mer enn 24 g alkohol per dag for menn eller 12 g alkohol per dag for kvinner.

12. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som i betydelig grad kan endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler (bortsett fra kolecystektomi), eller som kan sette deltakerne i fare ved deltakelse i studien. Utforskeren bør ta denne avgjørelsen i betraktning av deltakerens medisinske historie og/eller kliniske eller laboratoriebevis for noe av følgende:

    • Inflammatorisk tarmsykdom, magesår, gastrointestinal inkludert rektal blødning innen 3 måneder før screening.
    • Større gastrointestinale operasjoner som gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmreseksjon.
    • Pankreasskade eller pankreatitt.
13. Uvilje eller manglende evne (f.eks. fysisk eller kognitiv) til å overholde studieprosedyrer og medisinadministrasjon (injeksjoner) og tidsplan.
14. Historie med invasive infeksjoner forårsaket av meningokokker.
15. Deltakeren har kliniske tegn og symptomer som samsvarer med COVID-19, for eksempel feber, tørrhoste, dyspné, sår hals, tretthet eller bekreftet infeksjon ved passende laboratorietest innen de siste 4 ukene før screening eller ved innleggelse.
16. Deltaker som hadde et alvorlig forløp av COVID-19 (f.eks. sykehusinnleggelse og/eller ekstrakorporal membranoksygenering, mekanisk ventilert).
17. COVID-19-vaksiner gitt 2 uker før dosering. Gruppe 1 (friske deltakere)
18. Betydelig sykdom som ikke har forsvunnet innen 2 uker før dosering.
19. Enhver enkelt parameter for ALT, AST, γ GT eller ALP som overstiger 1,2 × øvre normalgrense (ULN) eller ≥ 1,5 × ULN totalt bilirubin ELLER enhver forhøyelse over ULN på mer enn én parameter for ALT, AST, GGT, ALP, eller serumbilirubin ved screening eller baseline.
20. Hemoglobinnivåer ≤ LLN ved screening eller baseline
21. Blodplateantall ≤ LLN ved screening eller baseline (med mindre det vurderes som ikke klinisk signifikant av etterforskeren).
22. Deltakere kjent for å ha Gilberts syndrom.
23. Kronisk hepatitt B eller hepatitt C infeksjon. En positiv hepatitt B-overflateantigentest (HBsAg), eller hvis standard lokal praksis, en positiv kjerneantigentest for hepatitt B-virus (HBV), er en ekskludering. Deltakere med en positiv hepatitt C-virus (HCV) Ab-test bør få målt HCV RNA-nivåer. Deltakere med positivt (påvisbart) HCV RNA bør ekskluderes.
24. Bruk av reseptbelagte legemidler eller urtetilskudd innen de siste 4 ukene etter dosering
25. Bruk av alle kontramedisiner (OTC), kosttilskudd (inkludert vitaminer) innen de siste 2 ukene før dosering. Begrenset bruk av paracetamol er akseptabelt, men må dokumenteres på siden for samtidige medisiner/Betydende ikke-medikamentelle terapier i de elektroniske saksrapportskjemaene (eCRF).

26. Nedsatt nyrefunksjon som indikert av klinisk signifikant unormale kreatinin- eller blodureanitrogen- (BUN) og/eller ureaverdier, eller unormale urinbestanddeler ved screening eller baseline.

    Gruppe 2 og 3 (deltakere med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon)

27. Deltakere med nedsatt leverfunksjon med unormale laboratorieverdier for følgende parametere ved screening eller baseline:

    • Hemoglobin < 9 g/dL.
    • Blodplateantall < 30 × 109/L.
    • Antall hvite blodlegemer < 2,5 × 109/L.
    • Absolutt nøytrofiltall < 1,5 × 109/L.
    • Lymfocytter < 0,8 × 109/L.
    • Total bilirubin > 8 mg/dL.
    • Serumamylase > 5 × ULN uten abdominale symptomer (>2 x ULN med abdominale symptomer)
    • Internasjonalt standardisert forhold (INR) > 2,3.
    • Korrigert serumkalsium < 8,6 eller > 10,2 mg/dL.
28. Alvorlige komplikasjoner av leversykdom i løpet av de foregående 3 månedene før dosering.
29. Sykehusinnleggelse på grunn av leversykdom i løpet av den foregående 1 måneden før dosering.
30. Deltakerne har mottatt levertransplantasjon når som helst tidligere og er på immunsuppressiv behandling.
31. Deltakere som trenger paracentese mer enn hver 3. uke for behandling av ascites er ekskludert. Deltakere som får diuretika for å håndtere ascites kan registreres og vil bli tildelt Child-Pugh-score for graden av ascites mens de er på vanndrivende behandling. Diuretikadosen må ha vært stabil i 7 dager før dosering.
32. Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt og/eller har gjennomgått portacaval shunting.
33. Klinisk signifikante unormale funn ved fysisk undersøkelse, EKG eller laboratorieevalueringer, ikke forenlig med kjent klinisk sykdom. Deltakere som har hjerteinfarkt for ≥ 5 år siden er kvalifisert til å delta.
34. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie medisiner, kosttilskudd eller vitaminer som har potensial til å interagere med iptacopan under studien fra dosering til studiesluttbesøket (dag 11) er utført. Deltakere med nedsatt leverfunksjon bør ekskluderes hvis det har vært endringer i doseregimet av medisinsk nødvendig medisin innen 2 uker før screening eller hvis det har vært en betydelig endring eller tillegg til deres rutinemedisinering (foreskrevet) innen 1 måned før legemiddeladministrering. Mindre endringer i medisiner som krever hyppige dosejusteringer, som insulin eller analgesi, kan gjøres inntil 2 uker før legemiddeladministrering, som avtalt mellom etterforskeren og Novartis.

35. Tilstedeværelse av moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon som indikert av noen eller alle av følgende kriterier:

    • Kreatininclearance < 45 mL/min beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 basert på MDRD-beregning.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
36. Encefalopati Grad 3 eller verre innen 28 dager etter planlagt dosering.
37. Primær biliær kolangitt eller biliær obstruksjon.
38. Anamnese med gastrointestinal blødning som krever sykehusinnleggelse i løpet av de siste 3 månedene før screening.
39. Klinisk signifikante unormale funn ved fysisk undersøkelse eller kliniske laboratorieevalueringer som ikke samsvarer med kjent leversykdom.

40. Klinisk signifikant sykdom innen 2 uker før førstegangsdosering som kan sette sikkerheten til studiedeltakeren i fare og/eller endre studieresultatene som bedømt av etterforskeren

    Gruppe 4 (deltakere med alvorlig nedsatt leverfunksjon)

41. Deltakere med nedsatt leverfunksjon med unormale laboratorieverdier for følgende parametere ved screening eller baseline:

    • Hemoglobin < 8,5 g/dL.
    • Blodplateantall < 30 × 109/L.
    • Antall hvite blodlegemer < 2,5 × 109/L.
    • Total bilirubin > 8 mg/dL.
    • Serumamylase > 5 × ULN uten abdominale symptomer (>2 x ULN med abdominale symptomer).
    • Internasjonalt standardisert forhold (INR) > 2,3.
42. Alvorlige komplikasjoner av leversykdom i løpet av de foregående 3 månedene før dosering.
43. Sykehusinnleggelse på grunn av leversykdom i løpet av den foregående 1 måneden før dosering.
44. Deltakeren har mottatt levertransplantasjon når som helst tidligere og er på immunsuppressiv behandling.
45. Deltakere som trenger paracentese mer enn hver 3. uke for behandling av ascites er ekskludert. Deltakere som får diuretika for å håndtere ascites kan registreres og vil bli tildelt Child-Pugh-score for graden av ascites mens de er på vanndrivende behandling. Diuretikadosen må ha vært stabil i 7 dager før dosering.
46. Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt og/eller har gjennomgått portacaval shunting.
47. Klinisk signifikante unormale funn ved fysisk undersøkelse, EKG eller laboratorieevalueringer, ikke forenlig med kjent klinisk sykdom. Deltakere som har hjerteinfarkt for ≥ 5 år siden er kvalifisert til å delta.
48. Bruk av reseptbelagte medisiner som har potensial til å interagere med iptacopan under studien fra dosering til EOS-besøket (dag 11) har blitt utført. Deltakere med nedsatt leverfunksjon bør ekskluderes hvis det har vært endringer i dosen eller tidsplanen for medisinsk nødvendig medisin innen 2 uker før screening eller hvis det har vært en endring eller tillegg til rutinemedisinering (foreskrevet) innen 1 måned før medisinering. administrering, bortsett fra endringer i medisiner som krever hyppige dosejusteringer, som insulin eller smertestillende midler, som kan gjøres innen 2 uker før legemiddeladministrering, som avtalt mellom etterforskeren og Novartis.

49. Tilstedeværelse av moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon som indikert av noen eller alle av følgende kriterier:

    • Kreatininclearance < 45 mL/min beregnet ved bruk av Cockroft-Gault-formelen eller eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 basert på MDRD-beregning.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
50. Encefalopati Grad 3 eller verre innen 28 dager etter planlagt dosering.
51. Primær biliær kolangitt eller biliær obstruksjon.
52. Anamnese med gastrointestinal blødning som krever sykehusinnleggelse i løpet av de siste 3 månedene før screening.