Estudio de farmacocinética (FC) y seguridad de iptacopan (LNP023) en participantes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave en comparación con participantes sanos de control pareados con función hepática normal.

Criterios de inclusión:

Todos los participantes:

1. Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio.
2. Participantes masculinos y participantes femeninas en edad fértil de 18 a 75 años de edad (inclusive)
3. Los participantes deben pesar al menos 55 kg para participar en el estudio y deben tener un índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18 a 35 kg/m2 para participantes sanos. Para los participantes con insuficiencia hepática sin ascitis evidente, el IMC debe estar dentro del rango de 18 a 40 kg/m2. Para los participantes con insuficiencia hepática y ascitis evidente, el IMC debe estar dentro del rango de 18 a 45 kg/m2.
4. Capacidad para comunicarse bien con el investigador, para comprender y cumplir con los requisitos del estudio.

5. El participante debe estar dispuesto a permanecer en la unidad de investigación clínica según lo requiera el protocolo.

   Grupo 1 (participantes sanos)

6. Cada participante debe coincidir en edad (± 10 años), género, peso (± 15%) y condición de fumador con un participante individual en el Grupo 2, 3 o 4.

7. Los participantes deben gozar de buena salud según lo determinado por el historial médico, el examen físico, los signos vitales, el ECG y las pruebas de laboratorio.

   • En la selección y la línea de base, los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia del pulso) se evaluarán después de sentarse 3 minutos y deben estar dentro de los siguientes rangos:
   • Temperatura corporal oral, 35,0 a 37,5°C.
   • Presión arterial sistólica, 89 a 139 mmHg.
   • Presión arterial diastólica, 50 a 89 mmHg.
   • Frecuencia del pulso, 50-100 lpm. Grupos 2, 3 y 4 (participantes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave)

8. Los signos vitales se evaluarán después de sentarse 3 minutos y deben estar dentro de los siguientes rangos:

   • Temperatura corporal oral, 35,0 a 37,5°C.
   • Presión arterial sistólica, 85 a 160 mmHg.
   • Presión arterial diastólica, 50 a 100 mmHg.
   • Frecuencia del pulso, 50-100 lpm.

9. Una puntuación de Child-Pugh determinada clínicamente y calculada según la clasificación de Child-Pugh (consulte la Sección 8.4.4, Tabla 8-2) de acuerdo con la insuficiencia hepática de cada Grupo, es decir, Grupo 2, 3 y 4 (participantes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave).

   • Grupo 2; leve; puntuación de Child-Pugh 5-6; Clase A.
   • grupo 3; moderado; puntuación de Child-Pugh 7-9; Clase B.
   • grupo 4; severo; puntuación de Child-Pugh 10-15; Clase C.
10. Estado de Child-Pugh estable dentro de los 28 días anteriores a la dosificación según el criterio del investigador
11. Los participantes con función hepática alterada con otros trastornos médicos estables, como diabetes controlada, hiperlipidemia, hipotiroidismo, etc., pueden ser elegibles si se consideran apropiados para la inscripción según lo determine el investigador a partir del historial médico anterior, examen físico, signos vitales, ECG, y pruebas de laboratorio en Screening

Criterio de exclusión:

Todos los participantes

1. Uso de otros fármacos en investigación en los últimos 30 días o 5 vidas medias antes de la dosificación, lo que sea más largo
2. Antecedentes de hipersensibilidad al compuesto en investigación/clase de compuestos o sus excipientes que se utilizan en este estudio.
3. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes). El embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva.
4. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación del tratamiento del estudio. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., antecedentes de síntomas vasomotores apropiados para la edad) o han tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía). ), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de la primera dosis. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
5. Antecedentes conocidos de, o arritmias clínicamente significativas actuales, antecedentes de intervalo QTcF prolongado o QTcF > 450 ms (hombres) o QTcF > 460 ms (mujeres) en la selección en participantes sanos y antecedentes de intervalo QTcF prolongado QTcF > 470 ms (hombres) o QTcF > 480 mseg (mujeres) en la selección en participantes con insuficiencia hepática.
6. Antecedentes de enfermedades de inmunodeficiencia o resultado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.
7. Infección aguda por hepatitis B o C en la selección o infección activa que requiere terapia que no se completará antes de la selección.
8. Antecedentes o presencia de malignidad de cualquier sistema orgánico (que no sea carcinoma de células basales localizado de la piel o cáncer de cuello uterino in situ), tratado o no tratado, dentro de los 3 años posteriores a la selección, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis.
9. Donación o pérdida de 500 ml o más de sangre dentro de las 8 semanas posteriores a la selección.
10. Historial de abuso de drogas en los últimos 12 meses antes de la dosificación del tratamiento del estudio o evidencia de dicho abuso según lo indicado por los análisis de laboratorio en la selección o en la línea de base.
11. Historial de consumo nocivo de alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la dosificación del tratamiento del estudio, o evidencia de dicho abuso según lo indicado por los análisis de laboratorio realizados en la selección o en el inicio. Ingesta excesiva de alcohol definida como el consumo regular de más de 24 g de alcohol por día para hombres o 12 g de alcohol por día para mujeres.

12. Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos (aparte de la colecistectomía), o que pueda poner en peligro a los participantes en caso de participar en el estudio. El investigador debe tomar esta determinación considerando el historial médico del participante y/o evidencia clínica o de laboratorio de cualquiera de los siguientes:

    • Enfermedad inflamatoria intestinal, úlceras pépticas, gastrointestinales, incluido sangrado rectal en los 3 meses anteriores a la selección.
    • Cirugía mayor del tracto gastrointestinal, como gastrectomía, gastroenterostomía o resección intestinal.
    • Lesión pancreática o pancreatitis.
13. Falta de voluntad o incapacidad (p. ej., física o cognitiva) para cumplir con los procedimientos del estudio y la administración de medicamentos (inyecciones) y el cronograma.
14. Antecedentes de infecciones invasivas causadas por meningococos.
15. El participante tiene signos y síntomas clínicos compatibles con COVID-19, por ejemplo, fiebre, tos seca, disnea, dolor de garganta, fatiga o infección confirmada mediante una prueba de laboratorio adecuada en las últimas 4 semanas antes de la selección o al momento de la admisión.
16. Participante que tuvo un curso grave de COVID-19 (p. ej., hospitalización y/o oxigenación por membrana extracorpórea, ventilación mecánica).
17. Vacunas COVID-19 administradas 2 semanas antes de la dosificación. Grupo 1 (participantes sanos)
18. Enfermedad significativa que no se ha resuelto dentro de las 2 semanas anteriores a la dosificación.
19. Cualquier parámetro único de ALT, AST, γ GT o ALP que supere 1,2 × límite superior normal (LSN) o ≥ 1,5 × LSN de bilirrubina total O cualquier elevación por encima del LSN de más de un parámetro de ALT, AST, GGT, ALP o bilirrubina sérica en la selección o al inicio.
20. Niveles de hemoglobina ≤ LLN en la selección o al inicio
21. Recuento de plaquetas ≤ LLN en la selección o al inicio (a menos que el investigador lo considere clínicamente no significativo).
22. Participantes que se sabe que tienen el síndrome de Gilbert.
23. Infección crónica por hepatitis B o hepatitis C. Una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), o si es una práctica local estándar, una prueba positiva de antígeno central del virus de hepatitis B (VHB), es una exclusión. A los participantes con una prueba positiva de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) se les deben medir los niveles de ARN del VHC. Se deben excluir los participantes con ARN del VHC positivo (detectable).
24. Uso de medicamentos recetados o suplementos herbales en las últimas 4 semanas de dosificación
25. Uso de cualquier medicamento de venta libre (OTC), suplemento dietético (vitaminas incluidas) en las últimas 2 semanas antes de la dosificación. El uso limitado de paracetamol es aceptable, pero debe documentarse en la página Medicamentos concomitantes/Terapias significativas sin medicamentos de los Formularios electrónicos de informe de casos (eCRF).

26. Deterioro de la función renal según lo indicado por creatinina clínicamente significativamente anormal o nitrógeno ureico en sangre (BUN) y/o valores de urea, o constituyentes urinarios anormales en la selección o al inicio.

    Grupos 2 y 3 (participantes con insuficiencia hepática leve o moderada)

27. Participantes con insuficiencia hepática con valores de laboratorio anormales para los siguientes parámetros en la selección o al inicio:

    • Hemoglobina < 9 g/dL.
    • Recuento de plaquetas < 30 × 109/L.
    • Recuento de glóbulos blancos < 2,5 × 109/L.
    • Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 × 109/L.
    • Linfocitos < 0,8 × 109/L.
    • Bilirrubina total > 8 mg/dL.
    • Amilasa sérica > 5 × ULN sin síntomas abdominales (> 2 x ULN con síntomas abdominales)
    • Razón internacional estandarizada (INR) > 2,3.
    • Calcio sérico corregido < 8,6 o > 10,2 mg/dl.
28. Complicaciones graves de enfermedad hepática en los 3 meses anteriores a la dosificación.
29. Hospitalización por enfermedad hepática en el mes anterior a la dosificación.
30. Los participantes han recibido un trasplante de hígado en cualquier momento en el pasado y están en terapia inmunosupresora.
31. Se excluyen los participantes que requieren paracentesis más de cada 3 semanas para el tratamiento de la ascitis. Los participantes que reciben diuréticos para controlar la ascitis pueden inscribirse y se les asignará la puntuación de Child-Pugh para el grado de ascitis mientras reciben tratamiento con diuréticos. La dosis de diurético debe haber sido estable durante 7 días antes de la dosificación.
32. Derivación portosistémica intrahepática transyugular y/o han sido sometidos a una derivación portocava.
33. Hallazgos anormales clínicamente significativos en el examen físico, ECG o evaluaciones de laboratorio, que no son consistentes con una enfermedad clínica conocida. Los participantes que sufrieron un infarto de miocardio hace ≥ 5 años son elegibles para participar.
34. Se ha llevado a cabo el uso de cualquier medicamento con o sin receta, suplementos dietéticos o vitaminas que tengan el potencial de interactuar con iptacopan durante el estudio desde la dosificación hasta la visita de finalización del estudio (Día 11). Los participantes con insuficiencia hepática deben ser excluidos si hubo cambios en el régimen de dosis de la medicación médicamente requerida dentro de las 2 semanas previas a la selección o si hubo un cambio significativo o adición a su medicación de rutina (recetada) dentro de 1 mes antes de la administración del fármaco. Se pueden realizar cambios menores en la medicación que requieran ajustes frecuentes de la dosis, como insulina o analgesia, hasta 2 semanas antes de la administración del fármaco, según lo acordado entre el investigador y Novartis.

35. Presencia de deterioro de la función renal de moderado a grave según lo indicado por cualquiera o todos los siguientes criterios:

    • Aclaramiento de creatinina < 45 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 basado en cálculo MDRD.
    • Creatinina sérica > 1,5 × LSN.
36. Encefalopatía de grado 3 o peor dentro de los 28 días posteriores a la dosificación planificada.
37. Colangitis biliar primaria u obstrucción biliar.
38. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal que requiera hospitalización en los últimos 3 meses antes de la selección.
39. Hallazgos anormales clínicamente significativos en el examen físico o en las evaluaciones de laboratorio clínico que no son consistentes con una enfermedad hepática conocida.

40. Enfermedad clínicamente significativa dentro de las 2 semanas previas a la dosificación inicial que puede poner en peligro la seguridad del participante del estudio y/o alterar los resultados del estudio a juicio del investigador

    Grupo 4 (participantes con insuficiencia hepática grave)

41. Participantes con insuficiencia hepática con valores de laboratorio anormales para los siguientes parámetros en la selección o al inicio:

    • Hemoglobina < 8,5 g/dL.
    • Recuento de plaquetas < 30 × 109/L.
    • Recuento de glóbulos blancos < 2,5 × 109/L.
    • Bilirrubina total > 8 mg/dL.
    • Amilasa sérica > 5 × ULN sin síntomas abdominales (> 2 x ULN con síntomas abdominales).
    • Razón internacional estandarizada (INR) > 2,3.
42. Complicaciones graves de enfermedad hepática en los 3 meses anteriores a la dosificación.
43. Hospitalización por enfermedad hepática en el mes anterior a la dosificación.
44. El participante ha recibido un trasplante de hígado en cualquier momento en el pasado y está en terapia inmunosupresora.
45. Se excluyen los participantes que requieren paracentesis más de cada 3 semanas para el tratamiento de la ascitis. Los participantes que reciben diuréticos para controlar la ascitis pueden inscribirse y se les asignará la puntuación de Child-Pugh para el grado de ascitis mientras reciben tratamiento con diuréticos. La dosis de diurético debe haber sido estable durante 7 días antes de la dosificación.
46. Derivación portosistémica intrahepática transyugular y/o han sido sometidos a una derivación portocava.
47. Hallazgos anormales clínicamente significativos en el examen físico, ECG o evaluaciones de laboratorio, que no son consistentes con una enfermedad clínica conocida. Los participantes que sufrieron un infarto de miocardio hace ≥ 5 años son elegibles para participar.
48. Se ha realizado el uso de cualquier medicamento recetado que tenga el potencial de interactuar con iptacopan durante el estudio desde la dosificación hasta la visita EOS (Día 11). Los participantes con insuficiencia hepática deben ser excluidos si hubo cambios en la dosis o el programa de medicamentos médicamente requeridos dentro de las 2 semanas previas a la selección o si hubo un cambio o adición a su medicación de rutina (recetada) dentro de 1 mes antes del fármaco. administración, excepto por cambios en la medicación que requieran ajustes frecuentes de la dosis, como insulina o analgesia, que pueden realizarse dentro de las 2 semanas previas a la administración del fármaco, según lo acordado entre el Investigador y Novartis.

49. Presencia de deterioro de la función renal de moderado a grave según lo indicado por cualquiera o todos los siguientes criterios:

    • Aclaramiento de creatinina < 45 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault o eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 basado en cálculo MDRD.
    • Creatinina sérica > 1,5 × LSN.
50. Encefalopatía de grado 3 o peor dentro de los 28 días posteriores a la dosificación planificada.
51. Colangitis biliar primaria u obstrucción biliar.
52. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal que requiera hospitalización en los últimos 3 meses antes de la selección.