Farmakokinetisk (PK) och säkerhetsstudie av Iptacopan (LNP023) hos deltagare med lindrig, måttlig och svår leverfunktionsnedsättning jämfört med friska deltagare med normal leverfunktion.

Inklusionskriterier:

Alla deltagare:

1. Undertecknat informerat samtycke måste erhållas innan deltagande i studien.
2. Manliga deltagare och kvinnliga deltagare i icke-fertil ålder 18 till 75 år (inklusive)
3. Deltagarna måste väga minst 55 kg för att delta i studien och måste ha ett kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18 till 35 kg/m2 för friska deltagare. För deltagare med nedsatt leverfunktion utan öppen ascites bör BMI vara inom intervallet 18 till 40 kg/m2. För deltagare med nedsatt leverfunktion med öppen ascites bör BMI vara inom intervallet 18 till 45 kg/m2.
4. Förmåga att kommunicera väl med utredaren, att förstå och följa studiens krav.

5. Deltagaren måste vara villig att stanna kvar i den kliniska forskningsenheten enligt protokollet.

   Grupp 1 (friska deltagare)

6. Varje deltagare måste i ålder (± 10 år), kön, vikt (± 15 %) och rökstatus matcha en enskild deltagare i grupp 2, 3 eller 4.

7. Deltagarna måste vara vid god hälsa enligt medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, EKG och laboratorietester

   • Vid screening och baslinje kommer vitala tecken (systoliskt och diastoliskt blodtryck och puls) att bedömas efter att ha suttit i 3 minuter och måste ligga inom följande intervall:
   • Oral kroppstemperatur, 35,0 till 37,5°C.
   • Systoliskt blodtryck, 89 till 139 mmHg.
   • Diastoliskt blodtryck, 50 till 89 mmHg.
   • Pulsfrekvens, 50-100 bpm. Grupperna 2, 3 och 4 (deltagare med lätt, måttlig eller gravt nedsatt leverfunktion)

8. Vitala tecken kommer att bedömas efter att ha suttit i 3 minuter och måste ligga inom följande intervall:

   • Oral kroppstemperatur, 35,0 till 37,5°C.
   • Systoliskt blodtryck, 85 till 160 mmHg.
   • Diastoliskt blodtryck, 50 till 100 mmHg.
   • Pulsfrekvens, 50-100 bpm.

9. En Child-Pugh-poäng kliniskt bestämd och beräknad enligt Child-Pugh-klassificeringen (se avsnitt 8.4.4, Tabell 8-2) i linje med nedsatt leverfunktion för varje grupp, dvs. grupp 2, 3 och 4 (deltagare med mild, måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning).

   • Grupp 2; mild; Child-Pugh poäng 5-6; Klass A.
   • Grupp 3; måttlig; Child-Pugh poäng 7-9; Klass B.
   • Grupp 4; svår; Child-Pugh poäng 10-15; Klass C.
10. Stabil Child-Pugh-status inom 28 dagar före dosering enligt utredarens bedömning
11. Deltagare med nedsatt leverfunktion med andra stabila medicinska störningar såsom kontrollerad diabetes, hyperlipidemi, hypotyreos etc. kan vara berättigade om de anses lämpliga för inskrivning enligt utredarens tidigare medicinska historia, fysisk undersökning, vitala tecken, EKG, och laboratorietester vid Screening

Exklusions kriterier:

Alla deltagare

1. Användning av andra prövningsläkemedel inom de senaste 30 dagarna eller 5 halveringstider före dosering, beroende på vilket som är längst
2. Historik med överkänslighet mot den undersökta föreningen/föreningsklassen eller dess hjälpämnen som används i denna studie.
3. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor. Graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetsavbrott, bekräftat av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG).
4. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under doseringen av studiebehandlingen. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. åldersanpassad historia av vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) ), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst 6 veckor före den första dosen. Enbart när det gäller ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
5. Känd historia av eller aktuella kliniskt signifikanta arytmier, historia av förlängt QTcF-intervall eller QTcF > 450 ms (män) eller QTcF > 460 ms (kvinnor) vid screening hos friska deltagare och historia med förlängt QTcF-intervall QTcF > 470 ms (män) eller QTcF > 480 msek (kvinnor) vid Screening hos deltagare med nedsatt leverfunktion.
6. Historik av immunbristsjukdomar eller ett positivt testresultat för humant immunbristvirus (HIV) vid screening.
7. Akut hepatit B- eller C-infektion vid screening eller aktiv infektion som kräver behandling som inte kommer att slutföras före screening.
8. Historik eller förekomst av malignitet i något organsystem (annat än lokaliserat basalcellscancer i huden eller in-situ livmoderhalscancer), behandlad eller obehandlad, inom 3 år efter screening, oavsett om det finns tecken på lokalt återfall eller metastaser.
9. Donation eller förlust av 500 ml eller mer blod inom 8 veckor från screening.
10. Historik av drogmissbruk under de senaste 12 månaderna före dosering av studiebehandling eller bevis på sådant missbruk som indikeras av laboratorieanalyserna vid Screening eller Baseline.
11. Historik om ohälsosam alkoholanvändning inom 12 månader före dosering av studiebehandling, eller bevis på sådant missbruk som indikeras av laboratorieanalyser som utfördes vid Screening eller Baseline. Överdrivet intag av alkohol definieras som regelbunden konsumtion av mer än 24 g alkohol per dag för män eller 12 g alkohol per dag för kvinnor.

12. Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som avsevärt kan förändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel (förutom kolecystektomi), eller som kan äventyra deltagarna i händelse av deltagande i studien. Utredaren bör göra detta beslut med hänsyn till deltagarens medicinska historia och/eller kliniska eller laboratoriebevis för något av följande:

    • Inflammatorisk tarmsjukdom, magsår, gastrointestinala inklusive rektal blödning inom 3 månader före screening.
    • Större operationer i mag-tarmkanalen såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion.
    • Pankreatisk skada eller pankreatit.
13. Ovilja eller oförmåga (t.ex. fysisk eller kognitiv) att följa studieprocedurer och medicinadministration (injektioner) och schema.
14. Historik om invasiva infektioner orsakade av meningokocker.
15. Deltagaren har kliniska tecken och symtom som överensstämmer med COVID-19, t.ex. feber, torrhosta, dyspné, halsont, trötthet eller bekräftad infektion genom lämpligt laboratorietest inom de senaste 4 veckorna före screening eller vid inläggning.
16. Deltagare som hade ett allvarligt förlopp av covid-19 (t.ex. sjukhusvistelse och/eller extrakorporeal membransyresättning, mekaniskt ventilerad).
17. Covid-19-vaccin ges 2 veckor före dosering. Grupp 1 (friska deltagare)
18. Betydande sjukdom som inte har försvunnit inom 2 veckor före dosering.
19. Varje enskild parameter för ALT, AST, γ GT eller ALP som överstiger 1,2 × övre normalgräns (ULN) eller ≥ 1,5 × ULN totalt bilirubin ELLER varje höjning över ULN av mer än en parameter för ALT, AST, GGT, ALP eller serumbilirubin vid screening eller baslinje.
20. Hemoglobinnivåer ≤ LLN vid screening eller baslinje
21. Trombocytantal ≤ LLN vid screening eller baslinje (såvida det inte bedöms som kliniskt signifikant av utredaren).
22. Deltagare kända för att ha Gilberts syndrom.
23. Kronisk hepatit B eller hepatit C infektion. Ett positivt test av hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller, om standard lokal praxis, ett positivt kärnantigentest för hepatit B-virus (HBV), är ett undantag. Deltagare med ett positivt hepatit C-virus (HCV) Ab-test bör ha HCV RNA-nivåer mätta. Deltagare med positivt (detekterbart) HCV-RNA bör uteslutas.
24. Användning av receptbelagda läkemedel eller växtbaserade kosttillskott inom de senaste 4 veckorna efter dosering
25. Användning av något motläkemedel (OTC), kosttillskott (inklusive vitaminer) inom de senaste 2 veckorna före dosering. Begränsad användning av paracetamol är acceptabel men måste dokumenteras på sidan Samtidiga mediciner/Betydande icke-läkemedelsbehandlingar i de elektroniska fallrapportformulären (eCRF).

26. Nedsatt njurfunktion som indikeras av kliniskt signifikant onormala kreatinin- eller blodureakväve (BUN) och/eller ureavärden, eller onormala urinvägskomponenter vid screening eller baslinje.

    Grupp 2 och 3 (deltagare med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion)

27. Deltagare med nedsatt leverfunktion med onormala laboratorievärden för följande parametrar vid screening eller baslinje:

    • Hemoglobin < 9 g/dL.
    • Trombocytantal < 30 × 109/L.
    • Antal vita blodkroppar < 2,5 × 109/L.
    • Absolut antal neutrofiler < 1,5 × 109/L.
    • Lymfocyter < 0,8 × 109/L.
    • Totalt bilirubin > 8 mg/dL.
    • Serumamylas > 5 × ULN utan buksymtom (>2 x ULN med buksymtom)
    • Internationellt standardiserat förhållande (INR) > 2,3.
    • Korrigerat serumkalcium < 8,6 eller > 10,2 mg/dL.
28. Allvarliga komplikationer av leversjukdom under de föregående 3 månaderna före dosering.
29. Inläggning på sjukhus på grund av leversjukdom inom den föregående 1 månaden före dosering.
30. Deltagarna har fått en levertransplantation när som helst tidigare och är på immunsuppressiv behandling.
31. Deltagare som behöver paracentes mer än var tredje vecka för hantering av ascites är uteslutna. Deltagare som får diuretika för att hantera ascites kan registreras och kommer att tilldelas Child-Pugh-poängen för graden av ascites under diuretikabehandling. Diuretikadosen måste ha varit stabil i 7 dagar före dosering.
32. Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt och/eller har genomgått portakaval shunting.
33. Kliniskt signifikanta onormala fynd vid fysisk undersökning, EKG eller laboratorieutvärderingar, som inte överensstämmer med känd klinisk sjukdom. Deltagare som har hjärtinfarkt för ≥ 5 år sedan är berättigade att delta.
34. Användning av alla receptbelagda eller receptfria läkemedel, kosttillskott eller vitaminer som har potential att interagera med iptacopan under studien från dosering till studiens slutbesök (dag 11) har genomförts. Deltagare med nedsatt leverfunktion ska uteslutas om det har skett förändringar i dosregimen för medicinskt erforderlig medicin inom 2 veckor före screening eller om det har skett en betydande förändring eller tillägg till deras rutinmedicinering (föreskriven) inom 1 månad före läkemedelsadministrering. Mindre förändringar av läkemedel som kräver frekventa dosjusteringar, såsom insulin eller analgesi, kan göras upp till 2 veckor före läkemedelsadministrering, enligt överenskommelse mellan utredaren och Novartis.

35. Förekomst av måttligt till gravt nedsatt njurfunktion enligt något eller alla av följande kriterier:

    • Kreatininclearance < 45 mL/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel eller eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 baserat på MDRD-beräkning.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
36. Encefalopati Grad 3 eller värre inom 28 dagar efter planerad dosering.
37. Primär biliär kolangit eller gallvägsobstruktion.
38. Historik av gastrointestinala blödningar som kräver sjukhusvård under de senaste 3 månaderna före screening.
39. Kliniskt signifikanta onormala fynd vid fysisk undersökning eller kliniska laboratorieutvärderingar som inte överensstämmer med känd leversjukdom.

40. Kliniskt signifikant sjukdom inom 2 veckor före initial dosering som kan äventyra säkerheten för studiedeltagaren och/eller förändra studieresultaten enligt utredarens bedömning

    Grupp 4 (deltagare med gravt nedsatt leverfunktion)

41. Deltagare med nedsatt leverfunktion med onormala laboratorievärden för följande parametrar vid screening eller baslinje:

    • Hemoglobin < 8,5 g/dL.
    • Trombocytantal < 30 × 109/L.
    • Antal vita blodkroppar < 2,5 × 109/L.
    • Totalt bilirubin > 8 mg/dL.
    • Serumamylas > 5 × ULN utan buksymtom (>2 x ULN med buksymtom).
    • Internationellt standardiserat förhållande (INR) > 2,3.
42. Allvarliga komplikationer av leversjukdom under de föregående 3 månaderna före dosering.
43. Inläggning på sjukhus på grund av leversjukdom inom den föregående 1 månaden före dosering.
44. Deltagaren har fått en levertransplantation vid något tillfälle tidigare och är på immunsuppressiv behandling.
45. Deltagare som behöver paracentes mer än var tredje vecka för hantering av ascites är uteslutna. Deltagare som får diuretika för att hantera ascites kan registreras och kommer att tilldelas Child-Pugh-poängen för graden av ascites under diuretikabehandling. Diuretikadosen måste ha varit stabil i 7 dagar före dosering.
46. Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt och/eller har genomgått portakaval shunting.
47. Kliniskt signifikanta onormala fynd vid fysisk undersökning, EKG eller laboratorieutvärderingar, som inte överensstämmer med känd klinisk sjukdom. Deltagare som har hjärtinfarkt för ≥ 5 år sedan är berättigade att delta.
48. Användning av alla receptbelagda läkemedel som har potential att interagera med iptacopan under studien från dosering till EOS-besöket (dag 11) har genomförts. Deltagare med nedsatt leverfunktion bör uteslutas om det har skett förändringar i dosen eller schemat för medicinskt erforderlig medicinering inom 2 veckor före screening eller om det har skett en förändring eller tillägg till deras rutinmedicinering (föreskriven) inom 1 månad före läkemedlet administrering, med undantag för förändringar av läkemedel som kräver frekventa dosjusteringar, såsom insulin eller analgesi, som kan göras inom 2 veckor före läkemedelsadministrering, enligt överenskommelse mellan utredaren och Novartis.

49. Förekomst av måttligt till gravt nedsatt njurfunktion enligt något eller alla av följande kriterier:

    • Kreatininclearance < 45 mL/min beräknat med Cockroft-Gaults formel eller eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 baserat på MDRD-beräkning.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
50. Encefalopati Grad 3 eller värre inom 28 dagar efter planerad dosering.
51. Primär biliär kolangit eller gallvägsobstruktion.
52. Historik av gastrointestinala blödningar som kräver sjukhusvård under de senaste 3 månaderna före screening.