Étude de pharmacocinétique (PK) et d'innocuité d'Iptacopan (LNP023) chez des participants atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et grave par rapport à des participants témoins appariés en bonne santé ayant une fonction hépatique normale.

Critère d'intégration:

Tous les participants:

1. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant la participation à l'étude.
2. Participants masculins et participants féminins en âge de procréer âgés de 18 à 75 ans (inclus)
3. Les participants doivent peser au moins 55 kg pour participer à l'étude et doivent avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 35 kg/m2 pour les participants en bonne santé. Pour les participants atteints d'insuffisance hépatique sans ascite manifeste, l'IMC doit être compris entre 18 et 40 kg/m2. Pour les participants atteints d'insuffisance hépatique avec une ascite manifeste, l'IMC doit être compris entre 18 et 45 kg/m2.
4. Capacité à bien communiquer avec l'investigateur, à comprendre et à se conformer aux exigences de l'étude.

5. Le participant doit être disposé à rester dans l'unité de recherche clinique comme l'exige le protocole.

   Groupe 1 (participants en bonne santé)

6. Chaque participant doit correspondre en âge (± 10 ans), sexe, poids (± 15 %) et statut tabagique à un participant individuel des groupes 2, 3 ou 4.

7. Les participants doivent être en bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'ECG et les tests de laboratoire

   • Lors du dépistage et de la ligne de base, les signes vitaux (pression artérielle systolique et diastolique et pouls) seront évalués après 3 minutes assises et doivent se situer dans les plages suivantes :
   • Température corporelle orale, 35,0 à 37,5°C.
   • Pression artérielle systolique, 89 à 139 mmHg.
   • Pression artérielle diastolique, 50 à 89 mmHg.
   • Fréquence cardiaque, 50-100 bpm. Groupes 2, 3 et 4 (participants atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère)

8. Les signes vitaux seront évalués après 3 minutes assises et doivent se situer dans les plages suivantes :

   • Température corporelle orale, 35,0 à 37,5°C.
   • Pression artérielle systolique, 85 à 160 mmHg.
   • Pression artérielle diastolique, 50 à 100 mmHg.
   • Fréquence cardiaque, 50-100 bpm.

9. Un score de Child-Pugh déterminé cliniquement et calculé selon la classification de Child-Pugh (voir Section 8.4.4, Tableau 8-2) en fonction de l'insuffisance hépatique de chaque groupe, c'est-à-dire les groupes 2, 3 et 4 (participants atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère).

   • Groupe 2 ; bénin; score de Child-Pugh 5-6 ; Classe A.
   • Groupe 3 ; modéré; score de Child-Pugh 7-9; Classe B.
   • Groupe 4 ; sévère; score de Child-Pugh 10-15 ; Classe C
10. Statut Child-Pugh stable dans les 28 jours précédant le dosage à la discrétion de l'investigateur
11. Les participants présentant une fonction hépatique altérée avec d'autres troubles médicaux stables tels que le diabète contrôlé, l'hyperlipidémie, l'hypothyroïdie, etc., peuvent être éligibles s'ils sont considérés comme appropriés pour l'inscription, tel que déterminé par l'investigateur par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, ECG, et tests de laboratoire chez Screening

Critère d'exclusion:

Tous les participants

1. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux au cours des 30 derniers jours ou 5 demi-vies avant l'administration, selon la plus longue
2. Antécédents d'hypersensibilité au composé expérimental / classe de composés ou à ses excipients utilisés dans cette étude.
3. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes). La grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG).
4. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration du traitement à l'étude. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, des antécédents de symptômes vasomoteurs adaptés à l'âge) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie ), hystérectomie totale ou ligature tubaire bilatérale au moins 6 semaines avant la première dose. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
5. Antécédents connus ou arythmies cliniquement significatives actuelles, antécédents d'intervalle QTcF prolongé ou QTcF > 450 msec (hommes) ou QTcF > 460 msec (femmes) lors du dépistage chez les participants en bonne santé et antécédents d'intervalle QTcF prolongé QTcF > 470 msec (hommes) ou QTcF > 480 msec (femmes) lors du dépistage chez les participants atteints d'insuffisance hépatique.
6. Antécédents de maladies d'immunodéficience ou résultat positif au test du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage.
7. Infection aiguë par l'hépatite B ou C au moment du dépistage ou infection active nécessitant un traitement qui ne sera pas terminé avant le dépistage.
8. Antécédents ou présence de malignité de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus), traité ou non traité, dans les 3 ans suivant le dépistage, qu'il existe ou non des preuves de récidive locale ou de métastases.
9. Don ou perte de 500 ml ou plus de sang dans les 8 semaines suivant le dépistage.
10. Antécédents d'abus de drogues au cours des 12 derniers mois précédant l'administration du traitement à l'étude ou preuve d'un tel abus, comme indiqué par les tests de laboratoire lors du dépistage ou de la ligne de base.
11. Antécédents de consommation malsaine d'alcool dans les 12 mois précédant l'administration du traitement à l'étude, ou preuve d'un tel abus, comme indiqué par les tests de laboratoire effectués lors du dépistage ou de la ligne de base. Consommation excessive d'alcool définie comme la consommation régulière de plus de 24 g d'alcool par jour pour les hommes ou de 12 g d'alcool par jour pour les femmes.

12. Toute condition chirurgicale ou médicale qui pourrait altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments (en dehors de la cholécystectomie), ou qui pourrait mettre en danger les participants en cas de participation à l'étude. L'investigateur doit prendre cette décision en tenant compte des antécédents médicaux du participant et/ou des preuves cliniques ou de laboratoire de l'un des éléments suivants :

    • Maladie inflammatoire de l'intestin, ulcères gastro-duodénaux, saignements gastro-intestinaux, y compris rectaux dans les 3 mois précédant le dépistage.
    • Chirurgie majeure du tractus gastro-intestinal telle que la gastrectomie, la gastro-entérostomie ou la résection intestinale.
    • Lésion pancréatique ou pancréatite.
13. Réticence ou incapacité (par exemple, physique ou cognitive) à se conformer aux procédures de l'étude et à l'administration des médicaments (injections) et au calendrier.
14. Antécédents d'infections invasives causées par les méningocoques.
15. Le participant présente des signes et symptômes cliniques compatibles avec le COVID-19, par exemple, fièvre, toux sèche, dyspnée, mal de gorge, fatigue ou infection confirmée par un test de laboratoire approprié au cours des 4 dernières semaines avant le dépistage ou à l'admission.
16. Participant qui a eu une évolution sévère de la COVID-19 (par exemple, hospitalisation et/ou oxygénation par membrane extracorporelle, ventilation mécanique).
17. Vaccins COVID-19 administrés 2 semaines avant l'administration. Groupe 1 (participants en bonne santé)
18. Maladie importante qui n'a pas disparu dans les 2 semaines précédant l'administration.
19. Tout paramètre unique d'ALT, AST, γ GT ou ALP dépassant 1,2 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≥ 1,5 × LSN bilirubine totale OU toute élévation au-dessus de la LSN de plus d'un paramètre d'ALT, AST, GGT, ALP ou bilirubine sérique au dépistage ou au départ.
20. Taux d'hémoglobine ≤ LLN au dépistage ou à la ligne de base
21. Numération plaquettaire ≤ LLN au dépistage ou au départ (sauf si jugé non cliniquement significatif par l'investigateur).
22. Participants connus pour avoir le syndrome de Gilbert.
23. Infection chronique par l'hépatite B ou l'hépatite C. Un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou, si la pratique locale est courante, un test positif de l'antigène de base du virus de l'hépatite B (HBV), est une exclusion. Les participants dont le test de dépistage du virus de l'hépatite C (VHC) est positif doivent faire mesurer leur taux d'ARN du VHC. Les participants dont l'ARN du VHC est positif (détectable) doivent être exclus.
24. Utilisation de médicaments sur ordonnance ou de suppléments à base de plantes au cours des 4 dernières semaines de dosage
25. Utilisation de tout médicament en vente libre, complément alimentaire (vitamines incluses) dans les 2 dernières semaines avant l'administration. L'utilisation limitée d'acétaminophène est acceptable mais doit être documentée dans la page Médicaments concomitants/Traitements non médicamenteux importants des formulaires électroniques de rapport de cas (eCRF).

26. Insuffisance de la fonction rénale indiquée par des valeurs de créatinine ou d'azote uréique sanguin (BUN) et/ou d'urée cliniquement significativement anormales, ou des constituants urinaires anormaux lors du dépistage ou de la ligne de base.

    Groupes 2 et 3 (participants présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée)

27. Participants atteints d'insuffisance hépatique avec des valeurs de laboratoire anormales pour les paramètres suivants lors du dépistage ou de la ligne de base :

    • Hémoglobine < 9 g/dL.
    • Numération plaquettaire < 30 × 109/L.
    • Nombre de globules blancs < 2,5 × 109/L.
    • Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 × 109/L.
    • Lymphocytes < 0,8 × 109/L.
    • Bilirubine totale > 8 mg/dL.
    • Amylase sérique > 5 × LSN sans symptômes abdominaux (> 2 x LSN avec symptômes abdominaux)
    • Ratio standardisé international (INR) > 2,3.
    • Calcium sérique corrigé < 8,6 ou > 10,2 mg/dL.
28. Complications graves d'une maladie du foie dans les 3 mois précédant l'administration.
29. Hospitalisation due à une maladie du foie au cours du mois précédant l'administration.
30. Les participants ont reçu une greffe de foie à tout moment dans le passé et suivent un traitement immunosuppresseur.
31. Les participants nécessitant une paracentèse plus de toutes les 3 semaines pour la prise en charge de l'ascite sont exclus. Les participants qui reçoivent des diurétiques pour gérer l'ascite peuvent être inscrits et se verront attribuer le score de Child-Pugh pour le degré d'ascite pendant le traitement diurétique. La dose de diurétique doit avoir été stable pendant 7 jours avant l'administration.
32. Shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire et/ou ayant subi un shunt porto-cave.
33. Résultats anormaux cliniquement significatifs à l'examen physique, à l'ECG ou aux évaluations de laboratoire, non compatibles avec une maladie clinique connue. Les participants ayant un infarctus du myocarde il y a ≥ 5 ans sont éligibles pour participer.
34. L'utilisation de tout médicament sur ordonnance ou en vente libre, compléments alimentaires ou vitamines susceptibles d'interagir avec l'iptacopan pendant l'étude, du dosage jusqu'à la visite de fin d'étude (jour 11) a été effectuée. Les participants atteints d'insuffisance hépatique doivent être exclus s'il y a eu des changements dans le schéma posologique des médicaments médicalement nécessaires dans les 2 semaines précédant le dépistage ou s'il y a eu un changement important ou un ajout à leurs médicaments de routine (prescrits) dans le mois précédant l'administration du médicament. Des modifications mineures de la médication nécessitant des ajustements fréquents de la dose, comme l'insuline ou l'analgésie, peuvent être apportées jusqu'à 2 semaines avant l'administration du médicament, comme convenu entre l'investigateur et Novartis.

35. Présence d'une insuffisance rénale modérée à sévère, indiquée par l'un ou l'ensemble des critères suivants :

    • Clairance de la créatinine < 45 ml/min calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault ou DFGe < 45 ml/min/1,73 m2 basé sur le calcul MDRD.
    • Créatinine sérique > 1,5 × LSN.
36. Encéphalopathie de grade 3 ou pire dans les 28 jours suivant l'administration prévue.
37. Cholangite biliaire primitive ou obstruction biliaire.
38. Antécédents de saignement gastro-intestinal nécessitant une hospitalisation au cours des 3 derniers mois avant le dépistage.
39. Résultats anormaux cliniquement significatifs lors d'un examen physique ou d'évaluations de laboratoire clinique non compatibles avec une maladie hépatique connue.

40. Maladie cliniquement significative dans les 2 semaines précédant l'administration initiale pouvant compromettre la sécurité du participant à l'étude et/ou altérer les résultats de l'étude à en juger par l'investigateur

    Groupe 4 (participants atteints d'insuffisance hépatique sévère)

41. Participants atteints d'insuffisance hépatique avec des valeurs de laboratoire anormales pour les paramètres suivants lors du dépistage ou de la ligne de base :

    • Hémoglobine < 8,5 g/dL.
    • Numération plaquettaire < 30 × 109/L.
    • Nombre de globules blancs < 2,5 × 109/L.
    • Bilirubine totale > 8 mg/dL.
    • Amylase sérique > 5 × LSN sans symptômes abdominaux (> 2 x LSN avec symptômes abdominaux).
    • Ratio standardisé international (INR) > 2,3.
42. Complications graves d'une maladie du foie dans les 3 mois précédant l'administration.
43. Hospitalisation due à une maladie du foie au cours du mois précédant l'administration.
44. Le participant a reçu une greffe de foie à tout moment dans le passé et suit un traitement immunosuppresseur.
45. Les participants nécessitant une paracentèse plus de toutes les 3 semaines pour la prise en charge de l'ascite sont exclus. Les participants qui reçoivent des diurétiques pour gérer l'ascite peuvent être inscrits et se verront attribuer le score de Child-Pugh pour le degré d'ascite pendant le traitement diurétique. La dose de diurétique doit avoir été stable pendant 7 jours avant l'administration.
46. Shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire et/ou ayant subi un shunt porto-cave.
47. Résultats anormaux cliniquement significatifs à l'examen physique, à l'ECG ou aux évaluations de laboratoire, non compatibles avec une maladie clinique connue. Les participants ayant un infarctus du myocarde il y a ≥ 5 ans sont éligibles pour participer.
48. L'utilisation de tout médicament sur ordonnance susceptible d'interagir avec l'iptacopan pendant l'étude, du dosage jusqu'à la visite EOS (jour 11), a été effectuée. Les participants atteints d'insuffisance hépatique doivent être exclus s'il y a eu des changements dans la dose ou le calendrier des médicaments médicalement nécessaires dans les 2 semaines précédant le dépistage ou s'il y a eu un changement ou un ajout à leur médication de routine (prescrit) dans le mois précédant le médicament l'administration, à l'exception des changements de médicaments qui nécessitent des ajustements de dose fréquents, tels que l'insuline ou l'analgésie, qui peuvent être effectués dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament, comme convenu entre l'investigateur et Novartis.

49. Présence d'une insuffisance rénale modérée à sévère, indiquée par l'un ou l'ensemble des critères suivants :

    • Clairance de la créatinine < 45 ml/min calculée à l'aide de la formule de Cockroft-Gault ou DFGe < 45 ml/min/1,73 m2 basé sur le calcul MDRD.
    • Créatinine sérique > 1,5 × LSN.
50. Encéphalopathie de grade 3 ou pire dans les 28 jours suivant l'administration prévue.
51. Cholangite biliaire primitive ou obstruction biliaire.
52. Antécédents de saignement gastro-intestinal nécessitant une hospitalisation au cours des 3 derniers mois avant le dépistage.