Farmakokinetisk (PK) og sikkerhedsundersøgelse af Iptacopan (LNP023) hos deltagere med let, moderat og svær leverinsufficiens sammenlignet med matchede kontrol raske deltagere med normal leverfunktion.

Inklusionskriterier:

Alle deltagere:

1. Underskrevet informeret samtykke skal indhentes inden deltagelse i undersøgelsen.
2. Mandlige deltagere og kvindelige deltagere i ikke-fertil alder i alderen 18 til 75 år (inklusive)
3. Deltagerne skal veje mindst 55 kg for at deltage i undersøgelsen og skal have et kropsmasseindeks (BMI) inden for intervallet 18 til 35 kg/m2 for raske deltagere. For deltagere med nedsat leverfunktion uden åbenlys ascites bør BMI være inden for intervallet 18 til 40 kg/m2. For deltagere med nedsat leverfunktion med åbenlys ascites bør BMI være inden for intervallet 18 til 45 kg/m2.
4. Evne til at kommunikere godt med investigator, at forstå og overholde undersøgelsens krav.

5. Deltageren skal være villig til at forblive i den kliniske forskningsenhed som krævet af protokollen.

   Gruppe 1 (raske deltagere)

6. Hver deltager skal matche i alder (± 10 år), køn, vægt (± 15%) og rygestatus til en individuel deltager i gruppe 2, 3 eller 4.

7. Deltagerne skal være ved godt helbred som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG og laboratorietests

   • Ved screening og baseline vil vitale tegn (systolisk og diastolisk blodtryk og puls) blive vurderet efter at have siddet i 3 minutter og skal være inden for følgende områder:
   • Oral kropstemperatur, 35,0 til 37,5°C.
   • Systolisk blodtryk, 89 til 139 mmHg.
   • Diastolisk blodtryk, 50 til 89 mmHg.
   • Puls, 50-100 slag/min. Gruppe 2, 3 og 4 (deltagere med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion)

8. Vitale tegn vil blive vurderet efter at have siddet i 3 minutter og skal være inden for følgende områder:

   • Oral kropstemperatur, 35,0 til 37,5°C.
   • Systolisk blodtryk, 85 til 160 mmHg.
   • Diastolisk blodtryk, 50 til 100 mmHg.
   • Puls, 50-100 slag/min.

9. En Child-Pugh-score klinisk bestemt og beregnet i henhold til Child-Pugh-klassifikationen (se afsnit 8.4.4, Tabel 8-2) i overensstemmelse med hver gruppes leverinsufficiens, dvs. gruppe 2, 3 og 4 (deltagere med let, moderat eller svær leverinsufficiens).

   • gruppe 2; mild; Child-Pugh score 5-6; Klasse A.
   • gruppe 3; moderat; Child-Pugh score 7-9; Klasse B.
   • gruppe 4; alvorlig; Child-Pugh score 10-15; Klasse C.
10. Stabil Child-Pugh-status inden for 28 dage før dosering efter efterforskerens skøn
11. Deltagere med nedsat leverfunktion med andre stabile medicinske lidelser såsom kontrolleret diabetes, hyperlipidæmi, hypothyroidisme osv., kan være berettigede, hvis de anses for passende til optagelse som bestemt af investigator ud fra tidligere sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG, og laboratorieundersøgelser ved Screening

Ekskluderingskriterier:

Alle deltagere

1. Brug af andre forsøgslægemidler inden for de sidste 30 dage eller 5 halveringstider før dosering, alt efter hvad der er længst
2. Anamnese med overfølsomhed over for den undersøgte forbindelse/forbindelsesklasse eller dets hjælpestoffer, der blev brugt i denne undersøgelse.
3. Gravide eller ammende (ammende) kvinder. Graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelse, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin (hCG) laboratorietest.
4. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de anvender højeffektive præventionsmetoder under dosering af undersøgelsesbehandling. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. alderssvarende historie med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) ), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst 6 uger før den første dosering. I tilfælde af ooforektomi alene er det kun, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet, at hun ikke er i den fødedygtige alder.
5. Kendt anamnese med eller aktuelle klinisk signifikante arytmier, anamnese med forlænget QTcF-interval eller QTcF > 450 msek (mænd) eller QTcF > 460 msek (kvinder) ved screening hos raske deltagere og historie med forlænget QTcF-interval QTcF > 470 msek. (mænd) QTcF > 480 msek (kvinder) ved Screening hos deltagere med nedsat leverfunktion.
6. Anamnese med immundefektsygdomme eller et positivt testresultat for human immundefektvirus (HIV) ved screening.
7. Akut hepatitis B- eller C-infektion ved screening eller aktiv infektion, der kræver behandling, som ikke vil blive afsluttet før screening.
8. Anamnese eller tilstedeværelse af malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden eller in-situ livmoderhalskræft), behandlet eller ubehandlet, inden for 3 år efter screening, uanset om der er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser.
9. Donation eller tab af 500 ml eller mere blod inden for 8 uger efter screening.
10. Anamnese med stofmisbrug inden for de sidste 12 måneder forud for dosering af undersøgelsesbehandling eller bevis for sådant misbrug som angivet af laboratorieanalyserne ved screening eller baseline.
11. Anamnese med usund alkoholbrug inden for 12 måneder før dosering af undersøgelsesbehandling eller tegn på sådant misbrug som angivet af laboratorieanalyserne udført ved screening eller baseline. Overdreven indtagelse af alkohol defineret som det regelmæssige forbrug af mere end 24 g alkohol om dagen for mænd eller 12 g alkohol om dagen for kvinder.

12. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler (bortset fra kolecystektomi), eller som kan bringe deltagerne i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen. Investigatoren bør træffe denne afgørelse under hensyntagen til deltagerens sygehistorie og/eller kliniske eller laboratoriemæssige beviser for et af følgende:

    • Inflammatorisk tarmsygdom, mavesår, gastrointestinale inklusive rektal blødning inden for 3 måneder før screening.
    • Større mave-tarmkanaloperationer såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion.
    • Pancreasskade eller pancreatitis.
13. Uvilje eller manglende evne (f.eks. fysisk eller kognitiv) til at overholde undersøgelsesprocedurer og medicinadministration (injektioner) og tidsplan.
14. Anamnese med invasive infektioner forårsaget af meningokokker.
15. Deltageren har kliniske tegn og symptomer i overensstemmelse med COVID-19, fx feber, tør hoste, dyspnø, ondt i halsen, træthed eller bekræftet infektion ved passende laboratorietest inden for de sidste 4 uger før screening eller ved indlæggelse.
16. Deltager, som havde et alvorligt forløb med COVID-19 (f.eks. hospitalsindlæggelse og/eller ekstrakorporal membraniltning, mekanisk ventileret).
17. COVID-19-vacciner givet 2 uger før dosering. Gruppe 1 (raske deltagere)
18. Betydelig sygdom, som ikke er forsvundet inden for 2 uger før dosering.
19. Enhver enkelt parameter for ALT, AST, γ GT eller ALP, der overstiger 1,2 × øvre normalgrænse (ULN) eller ≥ 1,5 × ULN total bilirubin ELLER enhver forhøjelse over ULN af mere end én parameter for ALT, AST, GGT, ALP eller serum bilirubin ved screening eller baseline.
20. Hæmoglobinniveauer ≤ LLN ved screening eller baseline
21. Blodpladeantal ≤ LLN ved screening eller baseline (medmindre det vurderes ikke at være klinisk signifikant af investigator).
22. Deltagere kendt for at have Gilberts syndrom.
23. Kronisk hepatitis B eller hepatitis C infektion. En positiv Hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) test, eller hvis standard lokal praksis, en positiv Hepatitis B Virus (HBV) kerneantigentest, er en udelukkelse. Deltagere med en positiv Hepatitis C Virus (HCV) Ab-test skal have målt HCV RNA-niveauer. Deltagere med positivt (påviselig) HCV RNA bør udelukkes.
24. Brug af receptpligtig medicin eller naturlægemidler inden for de sidste 4 uger efter dosering
25. Brug af enhver modmedicin (OTC), kosttilskud (inklusive vitaminer) inden for de sidste 2 uger før dosering. Begrænset brug af acetaminophen er acceptabelt, men skal dokumenteres på siden Samtidig medicin/Betydende ikke-lægemiddelbehandlinger på de elektroniske sagsrapportformularer (eCRF).

26. Nedsat nyrefunktion som indikeret af klinisk signifikant abnorm kreatinin- eller blodurinstofnitrogen (BUN) og/eller urinstofværdier eller unormale urinbestanddele ved screening eller baseline.

    Gruppe 2 og 3 (deltagere med let eller moderat nedsat leverfunktion)

27. Deltagere med nedsat leverfunktion med unormale laboratorieværdier for følgende parametre ved screening eller baseline:

    • Hæmoglobin < 9 g/dL.
    • Blodpladeantal < 30 × 109/L.
    • Antal hvide blodlegemer < 2,5 × 109/L.
    • Absolut neutrofiltal < 1,5 × 109/L.
    • Lymfocytter < 0,8 x 109/L.
    • Total bilirubin > 8 mg/dL.
    • Serumamylase > 5 × ULN uden abdominale symptomer (>2 x ULN med abdominale symptomer)
    • International standardiseret ratio (INR) > 2,3.
    • Korrigeret serumcalcium < 8,6 eller > 10,2 mg/dL.
28. Alvorlige komplikationer af leversygdom inden for de foregående 3 måneder før dosering.
29. Hospitalsindlæggelse på grund af leversygdom inden for den foregående 1 måned før dosering.
30. Deltagerne har modtaget levertransplantation på et hvilket som helst tidspunkt i fortiden og er i immunsuppressiv behandling.
31. Deltagere, der har behov for paracentese mere end hver 3. uge til behandling af ascites, er udelukket. Deltagere, der får diuretika til at håndtere ascites, kan tilmeldes og vil blive tildelt Child-Pugh-score for graden af ​​ascites, mens de er i behandling med diuretika. Diuretikadosis skal have været stabil i 7 dage før dosering.
32. Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt og/eller har gennemgået portacaval shunting.
33. Klinisk signifikante abnorme fund ved fysisk undersøgelse, EKG eller laboratorieevalueringer, som ikke stemmer overens med kendt klinisk sygdom. Deltagere med myokardieinfarkt for ≥ 5 år siden er berettiget til at deltage.
34. Brug af enhver receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, kosttilskud eller vitaminer, der har potentiale til at interagere med iptacopan under undersøgelsen fra dosering til afslutningen af ​​undersøgelsesbesøget (dag 11) er blevet udført. Deltagere med nedsat leverfunktion bør udelukkes, hvis der har været ændringer i dosisregimet af medicinsk påkrævet medicin inden for 2 uger før screening, eller hvis der har været en væsentlig ændring eller tilføjelse til deres rutinemedicin (ordineret) inden for 1 måned før lægemiddeladministration. Mindre ændringer af medicin, der kræver hyppige dosisjusteringer, såsom insulin eller analgesi, kan foretages op til 2 uger før lægemiddeladministration, som aftalt mellem investigator og Novartis.

35. Tilstedeværelse af moderat til svær nedsat nyrefunktion som angivet af et eller flere af følgende kriterier:

    • Kreatininclearance < 45 mL/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen eller eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 baseret på MDRD-beregning.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
36. Encefalopati Grad 3 eller værre inden for 28 dage efter planlagt dosering.
37. Primær biliær kolangitis eller galdeobstruktion.
38. Anamnese med gastrointestinal blødning, der kræver hospitalsindlæggelse inden for de seneste 3 måneder før screening.
39. Klinisk signifikante abnorme fund i fysisk undersøgelse eller kliniske laboratorieevalueringer, der ikke stemmer overens med kendt leversygdom.

40. Klinisk signifikant sygdom inden for 2 uger før indledende dosering, der kan bringe forsøgsdeltagerens sikkerhed i fare og/eller ændre undersøgelsesresultaterne som vurderet af investigator

    Gruppe 4 (deltagere med svært nedsat leverfunktion)

41. Deltagere med nedsat leverfunktion med unormale laboratorieværdier for følgende parametre ved screening eller baseline:

    • Hæmoglobin < 8,5 g/dL.
    • Blodpladeantal < 30 × 109/L.
    • Antal hvide blodlegemer < 2,5 × 109/L.
    • Total bilirubin > 8 mg/dL.
    • Serumamylase > 5 × ULN uden abdominale symptomer (>2 x ULN med abdominale symptomer).
    • International standardiseret ratio (INR) > 2,3.
42. Alvorlige komplikationer af leversygdom inden for de foregående 3 måneder før dosering.
43. Hospitalsindlæggelse på grund af leversygdom inden for den foregående 1 måned før dosering.
44. Deltageren har fået en levertransplantation på et hvilket som helst tidspunkt tidligere og er i immunsuppressiv behandling.
45. Deltagere, der har behov for paracentese mere end hver 3. uge til behandling af ascites, er udelukket. Deltagere, der får diuretika til at håndtere ascites, kan tilmeldes og vil blive tildelt Child-Pugh-score for graden af ​​ascites, mens de er i behandling med diuretika. Diuretikadosis skal have været stabil i 7 dage før dosering.
46. Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt og/eller har gennemgået portacaval shunting.
47. Klinisk signifikante abnorme fund ved fysisk undersøgelse, EKG eller laboratorieevalueringer, som ikke stemmer overens med kendt klinisk sygdom. Deltagere med myokardieinfarkt for ≥ 5 år siden er berettiget til at deltage.
48. Brug af enhver receptpligtig medicin, der har potentiale til at interagere med iptacopan under undersøgelsen fra dosering til EOS-besøget (dag 11) er blevet udført. Deltagere med nedsat leverfunktion bør udelukkes, hvis der har været ændringer i dosis eller tidsplan for medicinsk nødvendig medicin inden for 2 uger før screening, eller hvis der er sket en ændring eller tilføjelse til deres rutinemedicin (ordineret) inden for 1 måned før lægemidlet. administration, bortset fra ændringer af medicin, der kræver hyppige dosisjusteringer, såsom insulin eller analgesi, som kan foretages inden for 2 uger før lægemiddeladministration, som aftalt mellem Investigator og Novartis.

49. Tilstedeværelse af moderat til svær nedsat nyrefunktion som angivet af et eller flere af følgende kriterier:

    • Kreatininclearance < 45 mL/min. beregnet ved hjælp af Cockroft-Gault-formlen eller eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 baseret på MDRD-beregning.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
50. Encefalopati Grad 3 eller værre inden for 28 dage efter planlagt dosering.
51. Primær biliær kolangitis eller galdeobstruktion.
52. Anamnese med gastrointestinal blødning, der kræver hospitalsindlæggelse inden for de seneste 3 måneder før screening.