Famotidiini kiinnostaa lapsia, joilla on sirppisolutauti (FAMODREP)

Sirppisolusairaus (SCD) on yleinen ja vaikea hemoglobinopatia, jota pidetään ensimmäisenä monogeenisenä sairautena maailmassa. Se on vastuussa kroonisesta hemolyyttisestä anemiasta, tuskallisista vaso-okklusiivisista kriiseistä, jotka johtuvat verisuonten endoteeliin kiinnittyneiden sirppien punaisten verisolujen mikroverenkierron tukkeutumisesta, sekä iskemiasta/reperfuusioilmiöistä johtuvasta etenevästä elinvauriosta.

Vaikka molekyyliemäkset tunnetaan hyvin, patofysiologiaa ei ymmärretä vielä täysin ja terapeuttiset mahdollisuudet ovat rajalliset. Olemme äskettäin osoittaneet plasman histamiinitasojen nousun (liittyy syöttösolujen aktivaatioon) SCD-potilailla, erityisesti ≤ 18-vuotiailla, lähtötilanteessa ja vielä selvemmin vaso-okklusiivisten kriisien aikana (Allali, Br J Haematol 2019). In vitro on kuvattu SCD-potilaiden punasolujen adheesion lisääntyminen ihmisen endoteelisoluihin histamiinilla stimulaation jälkeen adheesiomolekyylin P-selektiinin lisääntyneen ilmentymisen kautta. Tämän vaikutuksen poistaminen famotidiinin, histamiinityypin 2 (H2) reseptorin antagonistin läsnä ollessa, viittaa siihen, että histamiini on vastuussa lisääntyneestä adheesiosta, jonka P-selektiini välittää H2-reseptoreita stimuloimalla. Siksi hypoteesimme on, että pitkäaikainen oraalisen antihistamiinihoidon käyttö famotidiinin kanssa voi estää verisuonten tukkeutumista vähentämällä endoteelisolujen P-selektiinin ilmentymistä.

Tutkimuksen päätavoitteena on arvioida famotidiinin vaikutusta P-selektiinin ilmentymiseen 29 päivän suun kautta otetun hoidon jälkeen.

Toissijaiset tavoitteet ovat:

• arvioimaan famotidiinin vaikutusta muiden endoteelin aktivaatiomarkkerien ilmentymiseen 29 päivän hoidon jälkeen;
• arvioida famotidiinin vaikutusta hemolyysin ja tulehduksen biomarkkereihin 29 päivän hoidon jälkeen;
• arvioida famotidiinin haittavaikutuksia sirppisolusairautta sairastavalla lapsiväestöllä.

Kokeellinen suunnittelu on yksikeskinen, prospektiivinen, ei-vertaileva pilottikohorttitutkimus. Tutkittava populaatio on 1–17-vuotiaat ja 10 kuukauden ikäiset lapset, joita seurataan Necker-Enfantsin sairaalassa SS:n tai Sβ0:n SCD:n vuoksi ja joilla on ollut vähintään yksi vaso-okklusiivinen kriisi vuoden aikana ennen sisällyttämistä. Kaikkia mukana olevia lapsia hoidetaan 29 päivän ajan famotidiinilla oraalisuspensiossa annoksella 0,5 mg/kg/12 h (enimmäisannos 80 mg/vrk potilaan painosta riippumatta). Potilaiden rekrytointi tapahtuu Necker-Enfants malades -sairaalan yleisen lasten- ja tartuntatautien osastolla/SCD-keskuksessa konsultaatiossa tai sairaalahoidon aikana. Valintavierailu tehdään 3 kuukautta ennen inkluusiokäyntiä ja itse tutkimus käsittää 3 käyntiä (D0, D29 ja D36/Opintojen loppu).

Hoito aloitetaan D1, aamulla.

Osallistumiskäynnin aikana tehdään:

• sisällyttämistä ja kieltäytymistä koskevien kriteerien tarkistaminen;
• kahden vanhemman/laillisen edustajan ja lapsen suostumuksen saaminen;
• täydellinen kliininen tutkimus;
• biologinen arviointi, joka sisältää P-selektiinin, E-selektiinin, VCAM-1:n ja ICAM-1:n plasmamäärityksen ELISA-tekniikalla, professori Olivier Herminen (Imagine Institute) tutkimuslaboratoriossa ja tutkimukset osana tavallista SCD-lasten seuranta Necker-Enfants Malades -sairaalan rutiinilaboratorioissa: täydellinen verenkuva, retikulosyyttien määrä, C-reaktiivinen proteiini, seerumin urea, kreatiniini ja elektrolyytit, aspartaatti- ja alaniiniaminotransferaasi, kokonais- ja suora bilirubiini, gamma- glutamyylitransferaasi, laktaattidehydrogenaasi ja hemoglobiini S/F. Plasman histamiinimääritys tehdään myös Bichat-Claude Bernardin sairaalan immunologisessa laboratoriossa.

Seurantakäynnin aikana D29 suoritetaan:

• kysely mahdollisista oireista (kipu, päänsärky, huimaus, kulkuhäiriöt jne.) ja hoidon noudattamisesta inkluusiokäynnin jälkeen (käytetään lokikirjaa toleranssin ja hoitomyöntyvyyden seurantaan);
• täydellinen kliininen tutkimus, joka on identtinen inkluusiokäynnin kanssa;
• biologinen arviointi, joka on identtinen inkluusiokäynnin aikana suoritetun kanssa (paitsi HbS/F-määritys, jota ei tehdä).

Famotidiinihoito lopetetaan tämän tutkimuskäynnin päätyttyä. Puhelinsoitto on suunniteltu 7 päivää hoidon lopettamisen jälkeen haittatapahtumien esiintymisen seuraamiseksi (eli päivällä 36) ja se vastaa tutkimuksen päättymistä.

Päätutkija tai hänen yhteistyökumppaninsa (rekisteröidyt lastenlääkärit ja tutkimukseen koulutetut yleisen lastentautien ja tartuntatautien osasto/SCD-keskus) tekevät eri vierailut.

Mukaan otettavien potilaiden lukumäärä on 30 tai 2-3 potilasta/kk 12 kuukauden ajan. Tutkimuksen kokonaiskesto on 13 kuukautta ja 1 viikko:

• valintaaika: 3 kuukautta
• sisällyttämisen kesto: 12 kuukautta
• osallistumisen kesto (hoito + seuranta): 29 + 7 päivää
• Hoidon kesto: 29 päivää (26-29 päivää)

Tämä tutkimus famotidiinin vaikutuksesta P-selektiinin ilmentymiseen SCD-lapsilla on olennainen edellytys satunnaistetun kliinisen tutkimuksen suorittamiselle, jossa verrataan famotidiinin tehoa lumelääkkeeseen vaso-okklusiivisten kriisien ehkäisyssä.

Oraalinen antihistamiinihoito famotidiinilla, jota käytetään jo laajalti ja jolla on hyvin vähän sivuvaikutuksia muissa lasten indikaatioissa, voi olla edullinen, omaperäinen ja innovatiivinen terapeuttinen lähestymistapa SCD: ssä.