A famotidin érdeklődése a sarlósejtes betegségben szenvedő gyermekek iránt (FAMODREP)

A sarlósejtes betegség (SCD) gyakori és súlyos hemoglobinopátia, amelyet a világon az első monogén betegségnek tekintenek. Felelős a krónikus hemolitikus vérszegénységért, a fájdalmas érelzáródásos krízisekért, amelyek a mikrokeringés elzáródásáért a vaszkuláris endotéliumhoz tapadt sarlós vörösvértestek miatt, valamint az ischaemia/reperfúziós jelenségek következtében kialakuló progresszív szervkárosodásért.

Bár a molekuláris alapok jól ismertek, a patofiziológia még mindig nem teljesen ismert, és a terápiás lehetőségek korlátozottak. Nemrég kimutattuk a plazma hisztaminszintjének növekedését (a hízósejt-aktivációval összefüggésben) SCD-s betegeknél, különösen ≤ 18 évesnél, a kiinduláskor és még markánsabban az érelzáródásos krízisek során (Allali, Br J Haematol 2019). In vitro leírták, hogy az SCD-s betegek vörösvérsejtjeinek adhéziója nőtt a humán endotélsejtekhez hisztaminnal végzett stimuláció után, a P-szelektin adhéziós molekula fokozott expressziója révén. Ennek a hatásnak a famotidin, a hisztamin 2-es típusú (H2) receptor antagonista jelenlétében történő megszüntetése arra utal, hogy a hisztamin felelős a P-szelektin által a H2-receptorok stimulálásán keresztül közvetített fokozott adhézióért. Ezért hipotézisünk az, hogy a famotidinnel végzett orális antihisztamin terápia hosszú távú alkalmazása megakadályozhatja az érelzáródást azáltal, hogy csökkenti az endothelsejtek P-szelektin expresszióját.

A vizsgálat fő célja a famotidin P-szelektin expresszióra gyakorolt ​​hatásának felmérése 29 napos orális kezelés után.

A másodlagos célok a következők:

• a famotidin más endoteliális aktivációs markerek expressziójára gyakorolt ​​hatásának értékelése 29 napos kezelés után;
• a famotidin hemolízis és gyulladás biomarkereire gyakorolt ​​hatásának értékelése 29 napos kezelés után;
• a famotidin káros hatásainak felmérése sarlósejtes betegségben szenvedő gyermekpopulációban.

A kísérleti terv egy monocentrikus, prospektív, nem összehasonlító, kísérleti kohorsz vizsgálat lesz. A vizsgált populáció az 1–17 éves és 10 hónapos gyermekeket foglalja magában, akiket a Necker-Enfants Malades kórházban követtek SS vagy Sβ0 SCD miatt, és akiknél legalább egy érelzáródásos krízis jelentkezett a felvételt megelőző évben. Az összes bevont gyermeket 29 napon át famotidinnal kezelik belsőleges szuszpenzióban, 0,5 mg/ttkg/12 óra dózisban (legfeljebb 80 mg/nap, a beteg súlyától függetlenül). A betegek toborzása a Necker-Enfants Malades Kórház Általános Gyermek- és Fertőző Betegségek Osztályán/SCD Központjában történik konzultáció vagy kórházi kezelés során. A kiválasztási látogatásra 3 hónappal a befogadó látogatás előtt kerül sor, maga a kutatás pedig 3 látogatásból áll (D0, D29 és D36/A tanulmány vége).

A kezelést D1-én, reggel kezdik.

A befogadó látogatás során a következőkre kerül sor:

• a felvételi és nem felvételi kritériumok ellenőrzése;
• a 2 szülő/törvényes képviselő(k) és a gyermek beleegyezésének megszerzése;
• teljes klinikai vizsgálat;
• biológiai értékelés, amely magában foglalja a P-selectin, E-selectin, VCAM-1 és ICAM-1 ELISA technikával végzett plazmavizsgálatát Prof. Olivier Hermine kutatólaboratóriumában (Imagine Institute), valamint a szokásos vizsgálatok részeként végzett vizsgálatokat. SCD-s gyermekek nyomon követése a Necker-Enfants Malades kórház rutin laboratóriumaiban: teljes vérkép, retikulocitaszám, C-reaktív fehérje, szérum karbamid, kreatinin és elektrolitok, aszpartát és alanin aminotranszferáz, teljes és direkt bilirubin, gamma- glutamil-transzferáz, laktát-dehidrogenáz és hemoglobin S/F. A Bichat-Claude Bernard kórház immunológiai laboratóriumában plazma hisztamin vizsgálatot is végeznek.

A D29-es utóellenőrző látogatás során a következőkre kerül sor:

• kikérdezés a lehetséges tünetekről (fájdalom, fejfájás, szédülés, tranzitzavarok stb.) és a kezelés betartásáról a befogadó látogatás óta (napló használata a tolerancia és a compliance ellenőrzésére);
• egy teljes klinikai vizsgálat, amely megegyezik a befogadási vizittel;
• egy biológiai vizsgálat, amely megegyezik a zárványlátogatás során végzett vizsgálattal (kivéve a HbS/F vizsgálatot, amelyet nem végeznek el).

A famotidin-kezelést a kutatási látogatás végén leállítják. A kezelés leállítása után 7 nappal telefonhívást ütemeznek a nemkívánatos események előfordulásának figyelemmel kísérése érdekében (azaz a 36. napon), és ez a kutatás befejezésének felel meg.

A különböző látogatásokat a vezető kutató vagy munkatársai (bejegyzett gyermekorvosok és az Általános Gyermekgyógyászati ​​és Infektológiai Osztály/SCD Központ kutatási képzésben részesült) végzik.

A bevonandó betegek száma 30, illetve 2-3 beteg/hó lesz 12 hónapon keresztül. A kutatás teljes időtartama 13 hónap és 1 hét lesz:

• kiválasztási időszak: 3 hónap
• a felvétel időtartama: 12 hónap
• a részvétel időtartama (kezelés + utánkövetés): 29 + 7 nap
• A kezelés időtartama: 29 nap (26 és 29 nap között)

A famotidin SCD-ben szenvedő gyermekek P-szelektin expressziójára gyakorolt ​​hatásának ez a vizsgálata alapvető előfeltétele lesz egy randomizált klinikai vizsgálat elvégzésének, amely a famotidin és a placebo hatékonyságát hasonlítja össze az érelzáródásos krízisek megelőzésében.

A famotidinnel végzett orális antihisztamin kezelés, amelyet már széles körben alkalmaznak, nagyon kevés mellékhatással más indikációkban gyermekeknél, olcsó, eredeti és innovatív terápiás megközelítést jelenthet az SCD-ben.