Interesse da Famotidina em Crianças com Doença Falciforme (FAMODREP)

A doença falciforme (DF) é uma hemoglobinopatia frequente e grave, considerada a primeira doença monogênica do mundo. É responsável por anemia hemolítica crônica, crises vaso-oclusivas dolorosas secundárias à obstrução da microcirculação por hemácias falciformes aderidas ao endotélio vascular e dano progressivo de órgãos secundário a fenômenos de isquemia/reperfusão.

Embora as bases moleculares sejam bem conhecidas, a fisiopatologia ainda é incompletamente compreendida e as opções terapêuticas permanecem limitadas. Recentemente, demonstramos um aumento nos níveis plasmáticos de histamina (associados à ativação de mastócitos) em pacientes com SCD, particularmente ≤ 18 anos de idade, no início do estudo e ainda mais acentuadamente durante crises vaso-oclusivas (Allali, Br J Haematol 2019). In vitro, foi descrito um aumento na adesão de hemácias de pacientes com DF a células endoteliais humanas após estimulação com histamina, via aumento da expressão da molécula de adesão P-selectina. A abolição deste efeito na presença de famotidina, um antagonista do receptor tipo 2 (H2) da histamina, sugere que a histamina é responsável por um aumento da adesão mediada pela P-selectina através da estimulação dos receptores H2. Portanto, nossa hipótese é que o uso prolongado de terapia anti-histamínica oral com famotidina pode prevenir a vaso-oclusão ao diminuir a expressão da P-selectina pelas células endoteliais.

O principal objetivo do estudo é avaliar o efeito da famotidina na expressão da P-selectina após 29 dias de tratamento oral.

Os objetivos secundários são:

• avaliar o efeito da famotidina na expressão de outros marcadores de ativação endotelial após 29 dias de tratamento;
• avaliar o efeito da famotidina nos biomarcadores de hemólise e inflamação após 29 dias de tratamento;
• avaliar os efeitos adversos da famotidina em uma população pediátrica com doença falciforme.

O desenho experimental será um estudo de coorte piloto monocêntrico, prospectivo, não comparativo. A população estudada será de crianças de 1 a 17 anos e 10 meses, acompanhadas no hospital Necker-Enfants malades por SS ou DF Sβ0 e que apresentaram pelo menos uma crise vaso-oclusiva no ano anterior à inclusão. Todas as crianças incluídas serão tratadas por 29 dias com famotidina em suspensão oral, na dose de 0,5 mg/kg/12h (com dose máxima de 80 mg/dia, independentemente do peso do paciente). O recrutamento de pacientes será realizado no departamento de Pediatria Geral e Doenças Infecciosas/Centro de SCD do Hospital Necker-Enfants malades em consulta ou durante a internação. A visita de seleção ocorrerá 3 meses antes da visita de inclusão e a pesquisa propriamente dita será composta por 3 visitas (D0, D29 e D36/Fim do estudo).

O tratamento será iniciado no D1, pela manhã.

Durante a visita de inclusão será realizada:

• verificação dos critérios de inclusão e não inclusão;
• obtenção do consentimento de 2 pais/representante(s) legal(is) e da criança;
• um exame clínico completo;
• uma avaliação biológica incluindo um ensaio de plasma de P-selectina, E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1 pela técnica ELISA, no laboratório de pesquisa do Prof. Olivier Hermine (Imagine Institute), e exames realizados como parte do acompanhamento de crianças com DF nos laboratórios de rotina do hospital Necker-Enfants malades: hemograma completo, contagem de reticulócitos, proteína C reativa, uréia sérica, creatinina e eletrólitos, aspartato e alanina aminotransferase, bilirrubina total e direta, gama- glutamil transferase, lactato desidrogenase e hemoglobina S/F. Também será realizada uma dosagem de histamina plasmática no laboratório de imunologia do hospital Bichat-Claude Bernard.

Durante a visita de acompanhamento no D29, serão realizados:

• um questionamento sobre possíveis sintomas (dor, dor de cabeça, sensação de tontura, distúrbios do trânsito, etc.) e sobre a adesão ao tratamento desde a visita de inclusão (utilizando um diário de bordo para monitoramento de tolerância e adesão);
• um exame clínico completo idêntico ao da consulta de inclusão;
• uma avaliação biológica idêntica à realizada durante a visita de inclusão (exceto para o teste de HbS/F que não será realizado).

O tratamento com famotidina será descontinuado no final desta visita de pesquisa. Um telefonema é agendado 7 dias após a interrupção do tratamento para monitorar a ocorrência de eventos adversos (ou seja, no D36) e corresponderá ao final da pesquisa.

As várias visitas serão realizadas pelo investigador principal ou pelos seus colaboradores (pediatras registados e formados em investigação pelo Departamento de Pediatria Geral e Infectologia/Centro SCD).

O número de pacientes a serem incluídos será de 30, ou seja, 2 a 3 pacientes/mês durante 12 meses. A duração total da pesquisa será de 13 meses e 1 semana:

• período de seleção: 3 meses
• duração da inclusão: 12 meses
• duração da participação (tratamento + acompanhamento): 29 + 7 dias
• duração do tratamento: 29 dias (entre 26 e 29 dias)

Este estudo do efeito da famotidina na expressão da P-selectina em crianças com DF constituirá o pré-requisito essencial para a realização de um ensaio clínico randomizado comparando a eficácia da famotidina com a de um placebo na prevenção de crises vaso-oclusivas.

O tratamento anti-histamínico oral com famotidina, que já é amplamente utilizado com pouquíssimos efeitos colaterais em outras indicações em crianças, pode constituir uma abordagem terapêutica original, inovadora e barata na DF.