Интерес к фамотидину у детей с серповидноклеточной анемией (FAMODREP)

Серповидноклеточная анемия (ССБ) — частая и тяжелая гемоглобинопатия, считающаяся первым моногенным заболеванием в мире. Он отвечает за хроническую гемолитическую анемию, болезненные вазоокклюзионные кризы, вторичные по отношению к обструкции микроциркуляции серповидными эритроцитами, прилипшими к эндотелию сосудов, и прогрессирующее повреждение органов, вторичное по отношению к явлениям ишемии/реперфузии.

Хотя молекулярные основы хорошо известны, патофизиология все еще не полностью изучена, а терапевтические возможности остаются ограниченными. Недавно мы продемонстрировали повышение уровня гистамина в плазме (связанное с активацией тучных клеток) у пациентов с ВСС, особенно в возрасте ≤ 18 лет, на исходном уровне и еще более заметно во время вазоокклюзионных кризов (Allali, Br J Haematol 2019). In vitro было описано увеличение адгезии эритроцитов пациентов с ВСС к эндотелиальным клеткам человека после стимуляции гистамином за счет повышенной экспрессии молекулы адгезии Р-селектина. Отмена этого эффекта в присутствии фамотидина, антагониста гистаминовых рецепторов 2-го типа (Н2), позволяет предположить, что гистамин ответственен за усиление адгезии, опосредованное Р-селектином посредством стимуляции Н2-рецепторов. Таким образом, наша гипотеза состоит в том, что длительное применение пероральной антигистаминной терапии фамотидином может предотвратить окклюзию сосудов за счет снижения экспрессии Р-селектина эндотелиальными клетками.

Основная цель исследования — оценить влияние фамотидина на экспрессию Р-селектина через 29 дней перорального приема.

Второстепенными целями являются:

• оценить влияние фамотидина на экспрессию других маркеров активации эндотелия через 29 дней лечения;
• оценить влияние фамотидина на биомаркеры гемолиза и воспаления через 29 дней лечения;
• для оценки побочных эффектов фамотидина у детей, страдающих серповидно-клеточной анемией.

План эксперимента будет моноцентрическим, проспективным, несравнительным, пилотным когортным исследованием. Исследуемая популяция будет состоять из детей в возрасте от 1 до 17 лет и 10 месяцев, наблюдаемых в больнице Necker-Enfants malades по поводу SS или Sβ0 SCD и у которых возник по крайней мере один вазоокклюзионный криз в течение года до включения. Все включенные дети будут получать фамотидин в виде суспензии для приема внутрь в течение 29 дней в дозе 0,5 мг/кг/12 ч (максимальная доза 80 мг/сут, независимо от массы тела пациента). Набор пациентов будет осуществляться в отделении общей педиатрии и инфекционных заболеваний/центре SCD больницы Necker-Enfants malades на консультации или во время госпитализации. Отборочный визит состоится за 3 месяца до визита для включения, а само исследование будет состоять из 3 визитов (D0, D29 и D36/окончание исследования).

Лечение будет начато в D1, утром.

Во время инклюзивного визита будет проведено:

• проверка критериев включения и невключения;
• получение согласия 2-х родителей/законных представителей и ребенка;
• полное клиническое обследование;
• биологическая оценка, включая анализ плазмы на P-селектин, E-селектин, VCAM-1 и ICAM-1 методом ELISA, в исследовательской лаборатории профессора Оливье Эрмина (Imagine Institute), а также исследования, проводимые в рамках обычных диспансерное наблюдение за детьми с ВСС в обычных лабораториях больницы Necker-Enfants malades: общий анализ крови, количество ретикулоцитов, С-реактивный белок, мочевина сыворотки, креатинин и электролиты, аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза, общий и прямой билирубин, гамма- глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы и гемоглобина S/F. Анализ плазмы на гистамин также будет проведен в иммунологической лаборатории больницы Биша-Клод Бернар.

Во время контрольного визита в D29 будет проведено:

• опрос о возможных симптомах (боль, головная боль, чувство головокружения, транзиторные расстройства и др.) и о приверженности лечению с момента включения (использование журнала для контроля переносимости и комплаентности);
• полное клиническое обследование, идентичное визиту включения;
• биологическая оценка, идентичная оценке, проведенной во время визита для включения (за исключением анализа HbS/F, который не будет выполняться).

Лечение фамотидином будет прекращено в конце исследовательского визита. Телефонный звонок запланирован через 7 дней после прекращения лечения для наблюдения за возникновением нежелательных явлений (т. е. на D36) и будет соответствовать окончанию исследования.

Различные визиты будут осуществляться главным исследователем или его сотрудниками (зарегистрированными педиатрами, прошедшими обучение в отделении общей педиатрии и инфекционных заболеваний/Центра SCD).

Количество пациентов, которые будут включены, составит 30 или от 2 до 3 пациентов в месяц в течение 12 месяцев. Общая продолжительность исследования составит 13 месяцев и 1 неделю:

• период отбора: 3 месяца
• продолжительность включения: 12 месяцев
• продолжительность участия (лечение + наблюдение): 29 + 7 дней
• продолжительность лечения: 29 дней (от 26 до 29 дней)

Это исследование влияния фамотидина на экспрессию Р-селектина у детей с ВСС станет необходимой предпосылкой для проведения рандомизированного клинического исследования, сравнивающего эффективность фамотидина с эффективностью плацебо в профилактике вазоокклюзионных кризов.

Пероральное антигистаминное лечение фамотидином, который уже широко используется с очень небольшим количеством побочных эффектов при других показаниях у детей, может представлять собой недорогой, оригинальный и инновационный терапевтический подход к ВСС.