Famotidins interesse hos børn med seglcellesygdom (FAMODREP)

Seglcellesygdom (SCD) er en hyppig og alvorlig hæmoglobinopati, der betragtes som den første monogene sygdom i verden. Det er ansvarligt for kronisk hæmolytisk anæmi, smertefulde vaso-okklusive kriser sekundært til obstruktion af mikrocirkulationen af ​​seglede røde blodlegemer, der klæber til det vaskulære endotel, og progressiv organskade sekundært til iskæmi/reperfusionsfænomener.

Selvom de molekylære baser er velkendte, er patofysiologien stadig ufuldstændig forstået, og terapeutiske muligheder forbliver begrænsede. Vi har for nylig påvist en stigning i plasmahistaminniveauer (associeret med mastcelleaktivering) hos SCD-patienter, især ≤ 18 år, ved baseline og endnu mere markant under vaso-okklusive kriser (Allali, Br J Haematol 2019). In vitro er en stigning i adhæsionen af ​​røde blodlegemer hos SCD-patienter til humane endotelceller efter stimulering med histamin blevet beskrevet via en øget ekspression af adhæsionsmolekylet P-selectin. Afskaffelse af denne effekt i nærvær af famotidin, en histamin type 2 (H2) receptorantagonist, tyder på, at histamin er ansvarlig for en øget adhæsion medieret af P-selectin via stimulering af H2 receptorerne. Derfor er vores hypotese, at langvarig brug af oral antihistaminbehandling med famotidin kan forhindre vaso-okklusion ved at reducere P-selektin-ekspression af endotelceller.

Hovedformålet med undersøgelsen er at vurdere effekten af ​​famotidin på P-selectin-ekspression efter 29 dages oral behandling.

De sekundære mål er:

• at vurdere virkningen af ​​famotidin på ekspressionen af ​​andre endotelaktiveringsmarkører efter 29 dages behandling;
• at vurdere effekten af ​​famotidin på biomarkører for hæmolyse og inflammation efter 29 dages behandling;
• at vurdere de negative virkninger af famotidin i en pædiatrisk population, der lider af seglcellesygdom.

Det eksperimentelle design vil være et monocentrisk, prospektivt, ikke-komparativt pilotkohortestudie. Den undersøgte population vil være børn i alderen 1 til 17 år og 10 måneder, fulgt på Necker-Enfants malades-hospitalet for SS eller Sβ0 SCD og have udvist mindst én vaso-okklusiv krise i løbet af året før inklusion. Alle de inkluderede børn vil blive behandlet i 29 dage med famotidin i oral suspension i en dosis på 0,5 mg/kg/12 timer (med en maksimal dosis på 80 mg/dag, uanset patientens vægt). Patientrekruttering vil foregå i afdelingen for generel pædiatri og infektionssygdomme/SCD Center på Necker-Enfants malades Hospital i konsultation eller under indlæggelse. Udvælgelsesbesøget vil finde sted 3 måneder før inklusionsbesøget, og selve forskningen vil omfatte 3 besøg (D0, D29 og D36/Udgangen af ​​studiet).

Behandlingen starter på D1 om morgenen.

Under inklusionsbesøget vil der blive gennemført:

• verifikation af inklusions- og ikke-inklusionskriterier;
• indhentelse af samtykke fra de 2 forældre/juridiske repræsentanter og fra barnet;
• en komplet klinisk undersøgelse;
• en biologisk vurdering, herunder en plasmaanalyse af P-selectin, E-selectin, VCAM-1 og ICAM-1 ved ELISA-teknik, i forskningslaboratoriet hos prof. Olivier Hermine (Imagine Institute), og undersøgelser udført som en del af det sædvanlige opfølgning af SCD-børn i rutinelaboratorierne på Necker-Enfants maladeshospitalet: komplet blodtælling, retikulocyttal, C-reaktivt protein, serumurinstof, kreatinin og elektrolytter, aspartat- og alaninaminotransferase, total og direkte bilirubin, gamma- glutamyltransferase, lactatdehydrogenase og hæmoglobin S/F. En plasmahistaminanalyse vil også blive udført i immunologilaboratoriet på Bichat-Claude Bernard hospitalet.

Under opfølgningsbesøget på D29 vil der blive gennemført:

• en forespørgsel om mulige symptomer (smerte, hovedpine, svimmelhed, transitforstyrrelser osv.) og om overholdelse af behandlingen siden inklusionsbesøget (brug af en logbog til overvågning af tolerance og compliance);
• en fuldstændig klinisk undersøgelse, der er identisk med inklusionsbesøget;
• en biologisk vurdering, der er identisk med den, der blev udført under inklusionsbesøget (bortset fra HbS/F-analyse, som ikke vil blive udført).

Famotidinbehandling vil blive afbrudt ved afslutningen af ​​dette forskningsbesøg. Et telefonopkald er planlagt 7 dage efter behandlingens ophør for at overvåge forekomsten af ​​uønskede hændelser (dvs. på D36) og vil svare til afslutningen af ​​forskningen.

De forskellige besøg vil blive udført af den primære investigator eller af dennes samarbejdspartnere (registrerede børnelæger og uddannet i forskning fra General Pediatrics and Infectious Diseases Department/SCD Center).

Antallet af patienter, der skal inkluderes, vil være 30 eller 2 til 3 patienter/måned i 12 måneder. Den samlede varighed af forskningen vil være 13 måneder og 1 uge:

• valgperiode: 3 måneder
• varighed af inklusion: 12 måneder
• varighed af deltagelse (behandling + opfølgning): 29 + 7 dage
• behandlingsvarighed: 29 dage (mellem 26 og 29 dage)

Denne undersøgelse af effekten af ​​famotidin på ekspressionen af ​​P-selectin hos børn med SCD vil udgøre den væsentlige forudsætning for udførelsen af ​​et randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner effektiviteten af ​​famotidin med effekten af ​​placebo til forebyggelse af vaso-okklusive kriser.

Oral antihistaminbehandling med famotidin, som allerede er meget udbredt med meget få bivirkninger ved andre indikationer hos børn, kan udgøre en billig, original og innovativ terapeutisk tilgang ved SCD.