Interesse della famotidina nei bambini con anemia falciforme (FAMODREP)

L'anemia falciforme (SCD) è un'emoglobinopatia frequente e grave, considerata la prima malattia monogenica al mondo. È responsabile di anemia emolitica cronica, crisi vaso-occlusive dolorose secondarie all'ostruzione del microcircolo da parte dei globuli rossi falciformi aderenti all'endotelio vascolare, e progressivo danno d'organo secondario a fenomeni di ischemia/riperfusione.

Sebbene le basi molecolari siano ben note, la fisiopatologia è ancora incompletamente compresa e le opzioni terapeutiche rimangono limitate. Abbiamo recentemente dimostrato un aumento dei livelli plasmatici di istamina (associati all'attivazione dei mastociti) nei pazienti con SCD, in particolare ≤ 18 anni di età, al basale e ancora più marcatamente durante le crisi vaso-occlusive (Allali, Br J Haematol 2019). In vitro, è stato descritto un aumento dell'adesione dei globuli rossi dei pazienti con SCD alle cellule endoteliali umane dopo stimolazione con istamina, attraverso un'aumentata espressione della molecola di adesione P-selectina. L'abolizione di questo effetto in presenza di famotidina, un antagonista del recettore dell'istamina di tipo 2 (H2), suggerisce che l'istamina sia responsabile di un'aumentata adesione mediata dalla P-selectina attraverso la stimolazione dei recettori H2. Pertanto, la nostra ipotesi è che l'uso a lungo termine della terapia antistaminica orale con famotidina possa prevenire la vaso-occlusione diminuendo l'espressione della P-selectina da parte delle cellule endoteliali.

L'obiettivo principale dello studio è valutare l'effetto della famotidina sull'espressione della P-selectina dopo 29 giorni di trattamento orale.

Gli obiettivi secondari sono:

• valutare l'effetto della famotidina sull'espressione di altri marcatori di attivazione endoteliale dopo 29 giorni di trattamento;
• valutare l'effetto della famotidina sui biomarcatori di emolisi e infiammazione dopo 29 giorni di trattamento;
• valutare gli effetti avversi della famotidina in una popolazione pediatrica affetta da anemia falciforme.

Il disegno sperimentale sarà uno studio di coorte pilota monocentrico, prospettico, non comparativo. La popolazione studiata sarà quella dei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni e 10 mesi, seguiti presso l'ospedale Necker-Enfants malades per SS o Sβ0 SCD e che abbiano presentato almeno una crisi vaso-occlusiva durante l'anno precedente l'inclusione. Tutti i bambini inclusi saranno trattati per 29 giorni con famotidina in sospensione orale, alla dose di 0,5 mg/kg/12h (con una dose massima di 80 mg/die, indipendentemente dal peso del paziente). Il reclutamento dei pazienti avverrà nel dipartimento di pediatria generale e malattie infettive / centro SCD dell'ospedale Necker-Enfants malades in consultazione o durante il ricovero. La visita di selezione avrà luogo 3 mesi prima della visita di inclusione e la ricerca stessa comprenderà 3 visite (D0, D29 e D36/Fine studio).

Il trattamento inizierà il giorno 1, al mattino.

Durante la visita di inclusione verranno effettuati:

• verifica dei criteri di inclusione e non inclusione;
• ottenimento del consenso dei 2 genitori/rappresentanti legali e del minore;
• un esame clinico completo;
• una valutazione biologica comprendente un dosaggio plasmatico di P-selectina, E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1 mediante tecnica ELISA, nel laboratorio di ricerca del Prof. Olivier Hermine (Imagine Institute), ed esami effettuati nell'ambito del consueto follow-up per bambini SCD nei laboratori di routine dell'ospedale Necker-Enfants malades: emocromo completo, conta dei reticolociti, proteina C-reattiva, urea sierica, creatinina ed elettroliti, aspartato e alanina aminotransferasi, bilirubina totale e diretta, gamma- glutamil transferasi, lattato deidrogenasi ed emoglobina S/F. Nel laboratorio di immunologia dell'ospedale Bichat-Claude Bernard verrà effettuato anche un test dell'istamina plasmatica.

Durante la visita di follow-up al D29, saranno effettuati:

• un interrogatorio sui possibili sintomi (dolore, cefalea, sensazione di vertigine, disturbi del transito, ecc.) e sull'aderenza al trattamento dalla visita di inclusione (utilizzando un registro per il monitoraggio della tolleranza e della compliance);
• un esame clinico completo identico a quello della visita di inclusione;
• una valutazione biologica identica a quella effettuata durante la visita di inclusione (ad eccezione del test HbS/F che non verrà eseguito).

Il trattamento con famotidina verrà interrotto al termine di questa visita di ricerca. È prevista una telefonata 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento per monitorare l'insorgenza di eventi avversi (cioè su D36) e corrisponderà alla fine della ricerca.

Le varie visite saranno effettuate dal ricercatore principale o dai suoi collaboratori (pediatri iscritti e formati alla ricerca dal Dipartimento di Pediatria Generale e Malattie Infettive/Centro SCD).

Il numero di pazienti da includere sarà di 30, o da 2 a 3 pazienti/mese per 12 mesi. La durata complessiva della ricerca sarà di 13 mesi e 1 settimana:

• periodo di selezione: 3 mesi
• durata dell'inclusione: 12 mesi
• durata della partecipazione (trattamento + follow-up): 29 + 7 giorni
• durata del trattamento: 29 giorni (tra 26 e 29 giorni)

Questo studio dell'effetto della famotidina sull'espressione della P-selectina nei bambini con SCD costituirà il prerequisito essenziale per l'esecuzione di uno studio clinico randomizzato che confronti l'efficacia della famotidina con quella di un placebo nella prevenzione delle crisi vaso-occlusive.

Il trattamento antistaminico orale con famotidina, già ampiamente utilizzato con pochissimi effetti collaterali in altre indicazioni nei bambini, può costituire un approccio terapeutico poco costoso, originale e innovativo nella SCD.