Zájem o famotidin u dětí se srpkovitou anémií (FAMODREP)

Srpkovitá anémie (SCD) je častá a závažná hemoglobinopatie, považovaná za první monogenní onemocnění na světě. Je zodpovědná za chronickou hemolytickou anémii, bolestivé vazookluzivní krize sekundární k obstrukci mikrocirkulace srpkovitými červenými krvinkami adherujícími na vaskulární endotel a progresivní poškození orgánů sekundární k ischemickému/reperfuznímu jevu.

Ačkoli jsou molekulární základy dobře známy, patofyziologie je stále neúplně pochopena a terapeutické možnosti zůstávají omezené. Nedávno jsme prokázali zvýšení hladiny histaminu v plazmě (spojené s aktivací žírných buněk) u pacientů s SCD, zejména ve věku ≤ 18 let, na počátku studie a ještě výrazněji během vazookluzivních krizí (Allali, Br J Haematol 2019). In vitro bylo popsáno zvýšení adheze červených krvinek pacientů s SCD na lidské endoteliální buňky po stimulaci histaminem prostřednictvím zvýšené exprese adhezní molekuly P-selektinu. Zrušení tohoto účinku v přítomnosti famotidinu, antagonisty receptoru histaminu typu 2 (H2), naznačuje, že histamin je zodpovědný za zvýšenou adhezi zprostředkovanou P-selektinem prostřednictvím stimulace receptorů H2. Naší hypotézou proto je, že dlouhodobé užívání perorální antihistaminické terapie famotidinem může zabránit vazookluzi snížením exprese P-selektinu endoteliálními buňkami.

Hlavním cílem studie je posoudit účinek famotidinu na expresi P-selektinu po 29 dnech perorální léčby.

Sekundární cíle jsou:

• k posouzení účinku famotidinu na expresi dalších markerů aktivace endotelu po 29 dnech léčby;
• zhodnotit účinek famotidinu na biomarkery hemolýzy a zánětu po 29 dnech léčby;
• k posouzení nepříznivých účinků famotidinu u dětské populace trpící srpkovitou anémií.

Experimentální design bude monocentrická, prospektivní, nekomparativní, pilotní kohortová studie. Studovanou populací budou děti ve věku 1 až 17 let a 10 měsíců, sledované v nemocnici Necker-Enfants malades pro SS nebo Sβ0 SCD, u nichž se během roku před zařazením objevila alespoň jedna vazookluzivní krize. Všechny zahrnuté děti budou léčeny po dobu 29 dnů famotidinem v perorální suspenzi v dávce 0,5 mg/kg/12h (s maximální dávkou 80 mg/den, bez ohledu na hmotnost pacienta). Nábor pacientů bude probíhat na oddělení všeobecné pediatrie a infekčních nemocí/centru SCD nemocnice Necker-Enfants malades po konzultaci nebo během hospitalizace. Výběrová návštěva proběhne 3 měsíce před inkluzní návštěvou a samotný výzkum bude zahrnovat 3 návštěvy (D0, D29 a D36/Konec studia).

Léčba bude zahájena na D1 ráno.

Během inkluzní návštěvy se uskuteční:

• ověřování kritérií pro zařazení a nezařazení;
• získání souhlasu 2 rodičů/zákonného zástupce(ů) a dítěte;
• kompletní klinické vyšetření;
• biologické hodnocení zahrnující plazmatické stanovení P-selektinu, E-selektinu, VCAM-1 a ICAM-1 technikou ELISA ve výzkumné laboratoři prof. Oliviera Hermina (Imagine Institute) a vyšetření prováděná v rámci obvyklé sledování dětí s SCD v rutinních laboratořích nemocnice Necker-Enfants malades: kompletní krevní obraz, počet retikulocytů, C-reaktivní protein, sérová močovina, kreatinin a elektrolyty, aspartát a alaninaminotransferáza, celkový a přímý bilirubin, gama- glutamyltransferáza, laktátdehydrogenáza a hemoglobin S/F. Stanovení histaminu v plazmě bude také provedeno v imunologické laboratoři nemocnice Bichat-Claude Bernard.

Během následné návštěvy na D29 bude provedeno:

• dotaz na možné symptomy (bolest, bolest hlavy, pocit závratě, poruchy tranzitu atd.) a na dodržování léčby od inkluzní návštěvy (pomocí deníku pro sledování tolerance a compliance);
• kompletní klinické vyšetření identické jako při vstupní návštěvě;
• biologické hodnocení identické s tím, které bylo provedeno během inkluzní návštěvy (kromě testu HbS/F, který nebude proveden).

Léčba famotidinem bude na konci této výzkumné návštěvy ukončena. Telefonický hovor je naplánován 7 dní po ukončení léčby za účelem sledování výskytu nežádoucích příhod (tj. na D36) a bude odpovídat ukončení výzkumu.

Různé návštěvy bude provádět hlavní zkoušející nebo jeho spolupracovníci (registrovaní pediatři a vyškolení ve výzkumu z oddělení všeobecného pediatrického a infekčního lékařství/centra SCD).

Počet pacientů, kteří mají být zahrnuti, bude 30 nebo 2 až 3 pacienti/měsíc po dobu 12 měsíců. Celková doba trvání výzkumu bude 13 měsíců a 1 týden:

• doba výběru: 3 měsíce
• doba zařazení: 12 měsíců
• délka účasti (léčba + sledování): 29 + 7 dní
• délka léčby: 29 dní (mezi 26 a 29 dny)

Tato studie vlivu famotidinu na expresi P-selektinu u dětí s SCD bude představovat základní předpoklad pro provedení randomizované klinické studie porovnávající účinnost famotidinu s účinností placeba v prevenci vazookluzivních krizí.

Léčba perorálními antihistaminiky famotidinem, která je již široce používána s velmi malým počtem vedlejších účinků v jiných indikacích u dětí, může představovat nenákladný, originální a inovativní terapeutický přístup u SCD.