Famotidins intresse hos barn med sicklecellssjukdom (FAMODREP)

Sicklecell disease (SCD) är en frekvent och svår hemoglobinopati, som anses vara den första monogena sjukdomen i världen. Det är ansvarigt för kronisk hemolytisk anemi, smärtsamma vaso-ocklusiva kriser sekundärt till obstruktion av mikrocirkulationen av röda blodkroppar med sickled vid det vaskulära endotelet, och progressiv organskada sekundärt till ischemi/reperfusionsfenomen.

Även om de molekylära baserna är välkända, är patofysiologin fortfarande ofullständigt förstådd och terapeutiska alternativ förblir begränsade. Vi har nyligen visat en ökning av plasmahistaminnivåer (associerad med mastcellsaktivering) hos SCD-patienter, särskilt ≤ 18 år, vid baslinjen och ännu mer markant under vaso-ocklusiva kriser (Allali, Br J Haematol 2019). In vitro har en ökning av vidhäftningen av röda blodkroppar hos SCD-patienter till humana endotelceller efter stimulering med histamin beskrivits, via ett ökat uttryck av adhesionsmolekylen P-selektin. Avskaffande av denna effekt i närvaro av famotidin, en histamin typ 2 (H2) receptorantagonist, tyder på att histamin är ansvarig för en ökad adhesion medierad av P-selektin via stimulering av H2 receptorerna. Därför är vår hypotes att långvarig användning av oral antihistaminterapi med famotidin kan förhindra vaso-ocklusion genom att minska P-selektin-uttrycket av endotelceller.

Huvudsyftet med studien är att bedöma effekten av famotidin på uttryck av P-selektin efter 29 dagars oral behandling.

De sekundära målen är:

• att bedöma effekten av famotidin på uttrycket av andra endotelaktiveringsmarkörer efter 29 dagars behandling;
• att bedöma effekten av famotidin på biomarkörer för hemolys och inflammation efter 29 dagars behandling;
• för att bedöma de negativa effekterna av famotidin i en pediatrisk population som lider av sicklecellssjukdom.

Den experimentella designen kommer att vara en monocentrisk, prospektiv, icke-jämförande, pilotkohortstudie. Den studerade populationen kommer att vara den av barn i åldrarna 1 till 17 år och 10 månader, följt på Necker-Enfants malades sjukhus för SS eller Sβ0 SCD och som har uppvisat minst en vaso-ocklusiv kris under året före inklusionen. Alla barn som ingår kommer att behandlas i 29 dagar med famotidin i oral suspension, i en dos på 0,5 mg/kg/12 timmar (med en maximal dos på 80 mg/dag, oavsett patientens vikt). Patientrekrytering kommer att ske på avdelningen för allmän pediatrik och infektionssjukdomar/SCD-centrum på Necker-Enfants malades sjukhus i samråd eller under sjukhusvistelse. Urvalsbesöket kommer att ske 3 månader före inklusionsbesöket och själva forskningen kommer att omfatta 3 besök (D0, D29 och D36/Slut av studien).

Behandlingen påbörjas på D1, på morgonen.

Under inkluderingsbesöket kommer att genomföras:

• verifiering av kriterier för inkludering och icke-inkludering;
• inhämtning av samtycke från de två föräldrarna/juridiska företrädarna och barnet;
• en fullständig klinisk undersökning;
• en biologisk bedömning inklusive en plasmaanalys av P-selektin, E-selektin, VCAM-1 och ICAM-1 med ELISA-teknik, i forskningslaboratoriet för prof. Olivier Hermine (Imagine Institute), och undersökningar utförda som en del av det vanliga uppföljning av SCD-barn i rutinlaboratorierna på Necker-Enfants malades sjukhus: fullständigt blodvärde, retikulocytantal, C-reaktivt protein, serumurea, kreatinin och elektrolyter, aspartat och alaninaminotransferas, totalt och direkt bilirubin, gamma- glutamyltransferas, laktatdehydrogenas och hemoglobin S/F. En plasmahistaminanalys kommer också att utföras i immunologiska laboratoriet på Bichat-Claude Bernard-sjukhuset.

Under uppföljningsbesöket på D29 kommer att genomföras:

• en förhör om möjliga symtom (smärta, huvudvärk, yrselkänsla, transitstörningar, etc.) och om följsamhet till behandling sedan inklusionsbesöket (med hjälp av en loggbok för att övervaka tolerans och följsamhet);
• en fullständig klinisk undersökning som är identisk med den för inklusionsbesöket;
• en biologisk bedömning som är identisk med den som gjordes under inklusionsbesöket (förutom HbS/F-analys som inte kommer att utföras).

Famotidinbehandling kommer att avbrytas i slutet av detta forskningsbesök. Ett telefonsamtal schemaläggs 7 dagar efter avslutad behandling för att övervaka förekomsten av biverkningar (dvs på D36) och kommer att motsvara slutet av forskningen.

De olika besöken kommer att utföras av huvudutredaren eller av dennes medarbetare (registrerade barnläkare och utbildade i forskning från General Pediatrics and Infectious Diseases Department/SCD Center).

Antalet patienter som ska inkluderas kommer att vara 30, eller 2 till 3 patienter/månad under 12 månader. Den totala varaktigheten av forskningen kommer att vara 13 månader och 1 vecka:

• urvalstid: 3 månader
• varaktighet för inkluderingen: 12 månader
• varaktighet för deltagande (behandling + uppföljning): 29 + 7 dagar
• behandlingslängd: 29 dagar (mellan 26 och 29 dagar)

Denna studie av effekten av famotidin på uttrycket av P-selektin hos barn med SCD kommer att utgöra den väsentliga förutsättningen för genomförandet av en randomiserad klinisk prövning som jämför effekten av famotidin med effekten av placebo för att förebygga vaso-ocklusiva kriser.

Oral antihistaminbehandling med famotidin, som redan används flitigt med mycket få biverkningar vid andra indikationer hos barn, kan utgöra ett billigt, originellt och innovativt terapeutiskt tillvägagångssätt vid SCD.