Zainteresowanie famotydyną u dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (FAMODREP)

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SCD) jest częstą i ciężką hemoglobinopatią, uważaną za pierwszą monogenową chorobę na świecie. Odpowiada za przewlekłą anemię hemolityczną, bolesne przełomy naczynioruchowe wtórne do niedrożności mikrokrążenia przez sierpowate krwinki czerwone przylegające do śródbłonka naczyń oraz postępujące uszkodzenia narządów wtórne do zjawiska niedokrwienia/reperfuzji.

Chociaż podstawy molekularne są dobrze znane, patofizjologia wciąż nie jest w pełni poznana, a możliwości terapeutyczne pozostają ograniczone. Niedawno wykazaliśmy wzrost poziomu histaminy w osoczu (związany z aktywacją komórek tucznych) u pacjentów z SCD, szczególnie w wieku ≤ 18 lat, na początku badania, a nawet bardziej wyraźnie podczas kryzysów zamykania naczyń (Allali, Br J Haematol 2019). In vitro opisano wzrost adhezji krwinek czerwonych pacjentów z SCD do ludzkich komórek śródbłonka po stymulacji histaminą poprzez zwiększoną ekspresję cząsteczki adhezyjnej selektyny P. Zniesienie tego efektu w obecności famotydyny, antagonisty receptora histaminowego typu 2 (H2), sugeruje, że histamina jest odpowiedzialna za zwiększoną adhezję, w której pośredniczy P-selektyna poprzez stymulację receptorów H2. Dlatego nasza hipoteza jest taka, że ​​długotrwałe stosowanie doustnej terapii przeciwhistaminowej z famotydyną może zapobiegać okluzji naczyń poprzez zmniejszanie ekspresji selektyny P przez komórki śródbłonka.

Głównym celem pracy jest ocena wpływu famotydyny na ekspresję selektyny P po 29 dniach leczenia doustnego.

Cele drugorzędne to:

• ocena wpływu famotydyny na ekspresję innych markerów aktywacji śródbłonka po 29 dniach leczenia;
• ocena wpływu famotydyny na biomarkery hemolizy i stanu zapalnego po 29 dniach leczenia;
• w celu oceny działań niepożądanych famotydyny w populacji pediatrycznej cierpiącej na niedokrwistość sierpowatokrwinkową.

Projekt eksperymentu będzie monocentrycznym, prospektywnym, nieporównawczym, pilotażowym badaniem kohortowym. Badana populacja będzie obejmowała dzieci w wieku od 1 do 17 lat i 10 miesięcy, które były obserwowane w szpitalu Necker-Enfants malades z powodu SS lub Sβ0 SCD i które wykazywały co najmniej jeden przełom naczynioruchowy w ciągu roku poprzedzającego włączenie. Wszystkie włączone dzieci będą przez 29 dni leczone famotydyną w zawiesinie doustnej w dawce 0,5 mg/kg mc./12h (maksymalna dawka 80 mg/dobę, niezależnie od masy ciała pacjenta). Rekrutacja pacjentów odbywać się będzie na Oddziale Pediatrii Ogólnej i Chorób Zakaźnych/Ośrodku SCD Szpitala Necker-Enfants malades w ramach konsultacji lub w trakcie hospitalizacji. Wizyta selekcyjna odbędzie się 3 miesiące przed wizytą integracyjną, a samo badanie obejmie 3 wizyty (D0, D29 i D36/Zakończenie studiów).

Leczenie rozpocznie się w dniu 1 rano.

Podczas wizyty integracyjnej przeprowadzone zostaną:

• weryfikacja kryteriów włączenia i niewłączenia;
• uzyskanie zgody obojga rodziców/przedstawicieli prawnych oraz dziecka;
• pełne badanie kliniczne;
• ocenę biologiczną obejmującą oznaczenie w osoczu P-selektyny, E-selektyny, VCAM-1 i ICAM-1 techniką ELISA w laboratorium badawczym prof. Oliviera Hermine (Imagine Institute) oraz badania wykonywane w ramach zwykłego kontrola dzieci z SCD w rutynowych laboratoriach szpitala Necker-Enfants malades: morfologia krwi, liczba retikulocytów, białko C-reaktywne, mocznik w surowicy, kreatynina i elektrolity, aminotransferaza asparaginianowa i alaninowa, bilirubina całkowita i bezpośrednia, gamma- transferaza glutamylowa, dehydrogenaza mleczanowa i hemoglobina S/F. W laboratorium immunologicznym szpitala Bichat-Claude Bernard zostanie również przeprowadzony test histaminy w osoczu.

Podczas wizyty kontrolnej w D29 przeprowadzone zostaną:

• wywiad na temat ewentualnych objawów (ból, ból głowy, uczucie zawrotów głowy, zaburzenia pasażu itp.) oraz przestrzegania zaleceń lekarskich od czasu wizyty włączenia (wykorzystanie dziennika do monitorowania tolerancji i przestrzegania zaleceń);
• pełne badanie kliniczne identyczne jak podczas wizyty włączenia;
• ocena biologiczna identyczna jak ta przeprowadzana podczas wizyty włączenia (z wyjątkiem testu HbS/F, który nie będzie wykonywany).

Leczenie famotydyną zostanie przerwane pod koniec tej wizyty badawczej. Rozmowa telefoniczna planowana jest 7 dni po zaprzestaniu leczenia w celu monitorowania wystąpienia zdarzeń niepożądanych (tj. na D36) i będzie korespondować z zakończeniem badania.

Różne wizyty będą przeprowadzane przez głównego badacza lub jego współpracowników (zarejestrowanych pediatrów i przeszkolonych w zakresie badań z Oddziału Pediatrii Ogólnej i Chorób Zakaźnych/Centrum SCD).

Liczba pacjentów, którzy zostaną włączeni, wyniesie 30 lub 2 do 3 pacjentów miesięcznie przez 12 miesięcy. Całkowity czas trwania badań wyniesie 13 miesięcy i 1 tydzień:

• okres selekcji: 3 miesiące
• okres włączenia: 12 miesięcy
• czas trwania uczestnictwa (leczenie + obserwacja): 29 + 7 dni
• czas trwania kuracji: 29 dni (od 26 do 29 dni)

Niniejsze badanie wpływu famotydyny na ekspresję selektyny P u dzieci z SCD będzie stanowić niezbędny warunek przeprowadzenia randomizowanego badania klinicznego porównującego skuteczność famotydyny z placebo w zapobieganiu przełomom naczyniowo-okluzyjnym.

Leczenie doustnymi lekami przeciwhistaminowymi z famotydyną, która jest już szeroko stosowana z bardzo niewielkimi działaniami niepożądanymi w innych wskazaniach u dzieci, może stanowić niedrogą, oryginalną i innowacyjną metodę leczenia SCD.