Famotidins interesse hos barn med sigdcellesykdom (FAMODREP)

Sigdcellesykdom (SCD) er en hyppig og alvorlig hemoglobinopati, regnet som den første monogene sykdommen i verden. Det er ansvarlig for kronisk hemolytisk anemi, smertefulle vaso-okklusive kriser sekundært til obstruksjon av mikrosirkulasjonen av sigdrøde blodceller som fester seg til det vaskulære endotelet, og progressiv organskade sekundært til iskemi/reperfusjonsfenomener.

Selv om de molekylære basene er velkjente, er patofysiologien fortsatt ufullstendig forstått og terapeutiske alternativer er fortsatt begrensede. Vi har nylig vist en økning i plasmahistaminnivåer (assosiert med mastcelleaktivering) hos SCD-pasienter, spesielt ≤ 18 år, ved baseline og enda mer markert under vaso-okklusive kriser (Allali, Br J Haematol 2019). In vitro er det beskrevet en økning i adhesjonen av røde blodceller hos SCD-pasienter til humane endotelceller etter stimulering med histamin, via økt ekspresjon av adhesjonsmolekylet P-selektin. Avskaffelse av denne effekten i nærvær av famotidin, en histamin type 2 (H2) reseptorantagonist, antyder at histamin er ansvarlig for en økt adhesjon mediert av P-selektin via stimulering av H2 reseptorene. Derfor er vår hypotese at langvarig bruk av oral antihistaminbehandling med famotidin kan forhindre vaso-okklusjon ved å redusere P-selektinekspresjonen av endotelceller.

Hovedmålet med studien er å vurdere effekten av famotidin på P-selektinekspresjon etter 29 dagers oral behandling.

De sekundære målene er:

• å vurdere effekten av famotidin på ekspresjonen av andre endotelaktiveringsmarkører etter 29 dagers behandling;
• å vurdere effekten av famotidin på biomarkører for hemolyse og betennelse etter 29 dagers behandling;
• å vurdere de negative effektene av famotidin i en pediatrisk populasjon som lider av sigdcellesykdom.

Det eksperimentelle designet vil være en monosentrisk, prospektiv, ikke-komparativ, pilotkohortstudie. Populasjonen som er studert vil være den av barn i alderen 1 til 17 år og 10 måneder, fulgt ved Necker-Enfants malades sykehus for SS eller Sβ0 SCD og har presentert minst én vaso-okklusiv krise i løpet av året før inkludering. Alle barna som er inkludert vil bli behandlet i 29 dager med famotidin i oral suspensjon, i en dosering på 0,5 mg/kg/12 timer (med en maksimal dose på 80 mg/dag, uavhengig av pasientens vekt). Pasientrekruttering vil foregå i avdelingen for generell pediatrikk og infeksjonssykdommer/SCD-senteret ved Necker-Enfants malades sykehus i konsultasjon eller under sykehusinnleggelse. Utvelgelsesbesøket vil finne sted 3 måneder før inkluderingsbesøket og selve forskningen vil omfatte 3 besøk (D0, D29 og D36/Slutt av studiet).

Behandlingen starter på D1 om morgenen.

Under inkluderingsbesøket vil det bli gjennomført:

• verifisering av inkluderings- og ikke-inkluderingskriterier;
• innhenting av samtykke fra de to foreldrene/de juridiske representantene og fra barnet;
• en fullstendig klinisk undersøkelse;
• en biologisk vurdering inkludert en plasmaanalyse av P-selektin, E-selektin, VCAM-1 og ICAM-1 ved ELISA-teknikk, i forskningslaboratoriet til prof. Olivier Hermine (Imagine Institute), og undersøkelser utført som en del av det vanlige oppfølging av SCD-barn i rutinelaboratoriene på Necker-Enfants malades-sykehuset: fullstendig blodtelling, retikulocytttelling, C-reaktivt protein, serumurea, kreatinin og elektrolytter, aspartat- og alaninaminotransferase, total og direkte bilirubin, gamma- glutamyltransferase, laktatdehydrogenase og hemoglobin S/F. En plasmahistaminanalyse vil også bli utført i immunologilaboratoriet til Bichat-Claude Bernard sykehus.

Under oppfølgingsbesøket på D29 vil det bli gjennomført:

• et spørsmål om mulige symptomer (smerte, hodepine, svimmelhet, transittforstyrrelser osv.) og om overholdelse av behandling siden inklusjonsbesøket (bruke en loggbok for å overvåke toleranse og etterlevelse);
• en fullstendig klinisk undersøkelse som er identisk med inklusjonsbesøket;
• en biologisk vurdering som er identisk med den som ble utført under inklusjonsbesøket (bortsett fra HbS/F-analyse som ikke vil bli utført).

Famotidinbehandling vil bli avbrutt ved slutten av dette forskningsbesøket. En telefonsamtale er planlagt 7 dager etter avsluttet behandling for å overvåke forekomsten av uønskede hendelser (dvs. på D36) og vil tilsvare slutten av forskningen.

De ulike besøkene vil bli utført av hovedetterforskeren eller av hans samarbeidspartnere (registrerte barneleger og opplært i forskning fra General Pediatrics and Infectious Diseases Department/SCD Center).

Antall pasienter som skal inkluderes vil være 30, eller 2 til 3 pasienter/måned i 12 måneder. Den totale varigheten av forskningen vil være 13 måneder og 1 uke:

• valgperiode: 3 måneder
• varighet av inkludering: 12 måneder
• varighet av deltakelse (behandling + oppfølging): 29 + 7 dager
• behandlingsvarighet: 29 dager (mellom 26 og 29 dager)

Denne studien av effekten av famotidin på uttrykket av P-selektin hos barn med SCD vil utgjøre den essensielle forutsetningen for gjennomføring av en randomisert klinisk studie som sammenligner effekten av famotidin med effekten til placebo i forebygging av vaso-okklusive kriser.

Oral antihistaminbehandling med famotidin, som allerede er mye brukt med svært få bivirkninger ved andre indikasjoner hos barn, kan utgjøre en billig, original og innovativ terapeutisk tilnærming ved SCD.