Belang van Famotidine bij kinderen met sikkelcelziekte (FAMODREP)

Sikkelcelziekte (SCD) is een frequente en ernstige hemoglobinopathie, die wordt beschouwd als de eerste monogene ziekte ter wereld. Het is verantwoordelijk voor chronische hemolytische anemie, pijnlijke vaso-occlusieve crises secundair aan obstructie van de microcirculatie door sikkelvormige rode bloedcellen die aan het vasculaire endotheel hechten, en progressieve orgaanbeschadiging secundair aan ischemie/reperfusieverschijnselen.

Hoewel de moleculaire basis goed bekend is, wordt de pathofysiologie nog steeds niet volledig begrepen en blijven de therapeutische opties beperkt. We hebben onlangs een toename van plasmahistaminespiegels (geassocieerd met mestcelactivering) aangetoond bij SCD-patiënten, met name ≤ 18 jaar oud, bij aanvang en nog duidelijker tijdens vaso-occlusieve crises (Allali, Br J Haematol 2019). In vitro is een toename van de adhesie van rode bloedcellen van SCD-patiënten aan menselijke endotheelcellen na stimulatie met histamine beschreven, via een verhoogde expressie van het adhesiemolecuul P-selectine. De afschaffing van dit effect in de aanwezigheid van famotidine, een histamine type 2 (H2)-receptorantagonist, suggereert dat histamine verantwoordelijk is voor een verhoogde adhesie gemedieerd door P-selectine via stimulatie van de H2-receptoren. Daarom is onze hypothese dat langdurig gebruik van orale antihistaminica met famotidine vaso-occlusie kan voorkomen door de P-selectine-expressie door endotheelcellen te verminderen.

Het hoofddoel van de studie is om het effect van famotidine op de expressie van P-selectine te beoordelen na 29 dagen orale behandeling.

De secundaire doelstellingen zijn:

• om het effect van famotidine op de expressie van andere markers voor endotheliale activering na 29 dagen behandeling te beoordelen;
• om het effect van famotidine op biomarkers van hemolyse en ontsteking na 29 dagen behandeling te beoordelen;
• om de nadelige effecten van famotidine te beoordelen bij een pediatrische populatie die lijdt aan sikkelcelziekte.

De experimentele opzet zal een monocentrische, prospectieve, niet-vergelijkende pilootcohortstudie zijn. De bestudeerde populatie is die van kinderen van 1 tot 17 jaar en 10 maanden, gevolgd in het Necker-Enfants Malades-ziekenhuis voor SS of Sβ0 SCD en die in het jaar voorafgaand aan opname ten minste één vaso-occlusieve crisis hebben doorgemaakt. Alle geïncludeerde kinderen zullen gedurende 29 dagen worden behandeld met famotidine in orale suspensie, in een dosering van 0,5 mg/kg/12u (met een maximale dosis van 80 mg/dag, ongeacht het gewicht van de patiënt). De werving van patiënten gebeurt in overleg of tijdens de ziekenhuisopname op de afdeling Algemene Kindergeneeskunde en Infectieziekten/SCD-centrum van het Necker-Enfants Malades Ziekenhuis. Het selectiebezoek vindt 3 maanden voor het inclusiebezoek plaats en het onderzoek zelf omvat 3 bezoeken (D0, D29 en D36/Einde studie).

De behandeling wordt 's morgens op D1 gestart.

Tijdens het inclusiebezoek zal worden uitgevoerd:

• verificatie van opname- en niet-opnamecriteria;
• het verkrijgen van de toestemming van de 2 ouders/wettelijke vertegenwoordiger(s) en van het kind;
• een volledig klinisch onderzoek;
• een biologische beoordeling met inbegrip van een plasmabepaling van P-selectine, E-selectine, VCAM-1 en ICAM-1 door middel van ELISA-techniek, in het onderzoekslaboratorium van prof. Olivier Hermine (Imagine Institute), en onderzoeken uitgevoerd als onderdeel van de gebruikelijke follow-up voor SCD-kinderen in de routinelaboratoria van het Necker-Enfants Malades-ziekenhuis: volledig bloedbeeld, reticulocytentelling, C-reactief proteïne, serumureum, creatinine en elektrolyten, aspartaat en alanineaminotransferase, totaal en direct bilirubine, gamma- glutamyltransferase, lactaatdehydrogenase en hemoglobine S/F. Er zal ook een histamine-assay in het plasma worden uitgevoerd in het laboratorium voor immunologie van het ziekenhuis van Bichat-Claude Bernard.

Tijdens het vervolgbezoek bij D29 wordt uitgevoerd:

• een bevraging van mogelijke symptomen (pijn, hoofdpijn, gevoel van duizeligheid, transitstoornissen, enz.) en van de therapietrouw sinds het opnamebezoek (met behulp van een logboek om de tolerantie en therapietrouw op te volgen);
• een volledig klinisch onderzoek identiek aan dat van het opnamebezoek;
• een biologische beoordeling die identiek is aan die uitgevoerd tijdens het opnamebezoek (behalve de HbS/F-test die niet zal worden uitgevoerd).

De behandeling met famotidine wordt stopgezet aan het einde van dit onderzoeksbezoek. Een telefoontje is gepland 7 dagen na het stoppen van de behandeling om het optreden van bijwerkingen te controleren (d.w.z. op D36) en zal overeenkomen met het einde van het onderzoek.

De verschillende bezoeken zullen worden uitgevoerd door de hoofdonderzoeker of door zijn medewerkers (geregistreerde kinderartsen en geschoold in onderzoek van de Algemene Dienst Kindergeneeskunde en Infectieziekten/SCD-Centrum).

Het aantal op te nemen patiënten zal 30 zijn, of 2 tot 3 patiënten/maand gedurende 12 maanden. De totale duur van het onderzoek is 13 maanden en 1 week:

• selectieperiode: 3 maanden
• duur van opname: 12 maanden
• duur van deelname (behandeling + follow-up): 29 + 7 dagen
• behandelingsduur: 29 dagen (tussen 26 en 29 dagen)

Deze studie naar het effect van famotidine op de expressie van P-selectine bij kinderen met SCZ zal de essentiële voorwaarde zijn voor de uitvoering van een gerandomiseerde klinische studie waarin de werkzaamheid van famotidine wordt vergeleken met die van een placebo bij de preventie van vaso-occlusieve crises.

Orale antihistaminebehandeling met famotidine, dat al veel wordt gebruikt met zeer weinig bijwerkingen bij andere indicaties bij kinderen, kan een goedkope, originele en innovatieve therapeutische benadering vormen bij SCZ.