Intérêt de la famotidine chez l'enfant drépanocytaire (FAMODREP)

La drépanocytose (SCD) est une hémoglobinopathie fréquente et sévère, considérée comme la première maladie monogénique au monde. Elle est responsable d'anémies hémolytiques chroniques, de crises vaso-occlusives douloureuses secondaires à l'obstruction de la microcirculation par des hématies falciformes adhérant à l'endothélium vasculaire, et de lésions organiques progressives secondaires à des phénomènes d'ischémie/reperfusion.

Bien que les bases moléculaires soient bien connues, la physiopathologie est encore incomplètement connue et les options thérapeutiques restent limitées. Nous avons récemment démontré une augmentation des taux plasmatiques d'histamine (associée à l'activation des mastocytes) chez les patients atteints de SCD, en particulier ≤ 18 ans, au départ et encore plus nettement lors des crises vaso-occlusives (Allali, Br J Haematol 2019). In vitro, une augmentation de l'adhésion des globules rouges de patients atteints de SCD aux cellules endothéliales humaines après stimulation par l'histamine a été décrite, via une expression accrue de la molécule d'adhésion P-sélectine. L'abolition de cet effet en présence de famotidine, un antagoniste des récepteurs de l'histamine de type 2 (H2), suggère que l'histamine est responsable d'une adhésion accrue médiée par la P-sélectine via la stimulation des récepteurs H2. Par conséquent, notre hypothèse est que l'utilisation à long terme d'un traitement antihistaminique oral avec la famotidine peut prévenir la vaso-occlusion en diminuant l'expression de la P-sélectine par les cellules endothéliales.

L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'effet de la famotidine sur l'expression de la P-sélectine après 29 jours de traitement par voie orale.

Les objectifs secondaires sont :

• évaluer l'effet de la famotidine sur l'expression d'autres marqueurs d'activation endothéliale après 29 jours de traitement ;
• évaluer l'effet de la famotidine sur les biomarqueurs de l'hémolyse et de l'inflammation après 29 jours de traitement ;
• évaluer les effets indésirables de la famotidine dans une population pédiatrique atteinte de drépanocytose.

Le dispositif expérimental sera une étude de cohorte pilote monocentrique, prospective et non comparative. La population étudiée sera celle des enfants âgés de 1 à 17 ans et 10 mois, suivis à l'hôpital Necker-Enfants malades pour SS ou Sβ0 SCD et ayant présenté au moins une crise vaso-occlusive au cours de l'année précédant l'inclusion. Tous les enfants inclus seront traités pendant 29 jours par la famotidine en suspension buvable, à la posologie de 0,5 mg/kg/12h (avec une dose maximale de 80 mg/jour, quel que soit le poids du patient). Le recrutement des patients se fera dans le service de Pédiatrie Générale et Maladies Infectieuses/Centre SCD de l'Hôpital Necker-Enfants malades en consultation ou pendant l'hospitalisation. La visite de sélection aura lieu 3 mois avant la visite d'inclusion et la recherche elle-même comportera 3 visites (J0, J29 et J36/Fin d'étude).

Le traitement sera débuté à J1, le matin.

Au cours de la visite d'inclusion seront effectués:

• vérification des critères d'inclusion et de non-inclusion ;
• obtention du consentement des 2 parents/représentants légaux et de l'enfant ;
• un examen clinique complet;
• un bilan biologique comprenant un dosage plasmatique de la P-sélectine, E-sélectine, VCAM-1 et ICAM-1 par technique ELISA, dans le laboratoire de recherche du Pr Olivier Hermine (Institut Imagine), et des examens réalisés dans le cadre des suivi des enfants SCD dans les laboratoires de routine de l'hôpital Necker-Enfants malades : formule sanguine complète, numération réticulocytaire, protéine C-réactive, urée sérique, créatinine, et électrolytes, aspartate et alanine aminotransférase, bilirubine totale et directe, gamma- glutamyl transférase, lactate déshydrogénase et hémoglobine S/F. Un dosage de l'histamine plasmatique sera également réalisé au laboratoire d'immunologie de l'hôpital Bichat-Claude Bernard.

Lors de la visite de suivi à J29, seront effectués :

• un questionnement sur d'éventuels symptômes (douleurs, céphalées, sensation de vertige, troubles du transit, etc.) et sur l'observance du traitement depuis la visite d'inclusion (à l'aide d'un carnet de suivi de la tolérance et de l'observance) ;
• un examen clinique complet identique à celui de la visite d'inclusion ;
• un bilan biologique identique à celui réalisé lors de la visite d'inclusion (sauf pour le dosage HbS/F qui ne sera pas réalisé).

Le traitement à la famotidine sera interrompu à la fin de cette visite de recherche. Un appel téléphonique est programmé 7 jours après l'arrêt du traitement pour surveiller la survenue d'événements indésirables (c'est-à-dire à J36) et correspondra à la fin de la recherche.

Les différentes visites seront réalisées par l'investigateur principal ou par ses collaborateurs (pédiatres diplômés et formés à la recherche du Service de Pédiatrie Générale et Maladies Infectieuses/Centre SCD).

Le nombre de patients à inclure sera de 30, soit 2 à 3 patients/mois pendant 12 mois. La durée totale de la recherche sera de 13 mois et 1 semaine :

• période de sélection : 3 mois
• durée d'inclusion : 12 mois
• durée de participation (traitement + suivi) : 29 + 7 jours
• durée du traitement : 29 jours (entre 26 et 29 jours)

Cette étude de l'effet de la famotidine sur l'expression de la P-sélectine chez les enfants atteints de SCD constituera le préalable indispensable à la réalisation d'un essai clinique randomisé comparant l'efficacité de la famotidine à celle d'un placebo dans la prévention des crises vaso-occlusives.

Le traitement antihistaminique oral par la famotidine, déjà largement utilisé avec très peu d'effets secondaires dans d'autres indications chez l'enfant, peut constituer une approche thérapeutique peu coûteuse, originale et innovante dans la SCD.