Interesse an Famotidin bei Kindern mit Sichelzellanämie (FAMODREP)

Die Sichelzellkrankheit (SCD) ist eine häufige und schwere Hämoglobinopathie, die als die erste monogenetische Krankheit der Welt gilt. Es ist verantwortlich für chronische hämolytische Anämie, schmerzhafte vaso-okklusive Krisen infolge einer Obstruktion der Mikrozirkulation durch sichelförmige rote Blutkörperchen, die am vaskulären Endothel haften, und progressive Organschäden infolge von Ischämie/Reperfusionsphänomenen.

Obwohl die molekularen Grundlagen gut bekannt sind, ist die Pathophysiologie noch unvollständig verstanden und die therapeutischen Möglichkeiten bleiben begrenzt. Wir haben kürzlich einen Anstieg der Plasma-Histaminspiegel (in Verbindung mit der Mastzellaktivierung) bei SCD-Patienten, insbesondere im Alter von ≤ 18 Jahren, zu Studienbeginn und sogar noch deutlicher während vaso-okklusiver Krisen nachgewiesen (Allali, Br J Haematol 2019). In vitro wurde über eine erhöhte Expression des Adhäsionsmoleküls P-Selectin eine Steigerung der Adhäsion von roten Blutkörperchen von SCD-Patienten an humane Endothelzellen nach Stimulation mit Histamin beschrieben. Die Aufhebung dieses Effekts in Gegenwart von Famotidin, einem Antagonisten des Histamin-Typ-2 (H2)-Rezeptors, legt nahe, dass Histamin für eine erhöhte Adhäsion verantwortlich ist, die durch P-Selectin über die Stimulation der H2-Rezeptoren vermittelt wird. Daher ist unsere Hypothese, dass die langfristige Anwendung einer oralen Antihistamintherapie mit Famotidin einen Gefäßverschluss verhindern kann, indem die P-Selectin-Expression durch Endothelzellen verringert wird.

Das Hauptziel der Studie ist die Bewertung der Wirkung von Famotidin auf die P-Selectin-Expression nach 29 Tagen oraler Behandlung.

Die sekundären Ziele sind:

• um die Wirkung von Famotidin auf die Expression anderer endothelialer Aktivierungsmarker nach 29 Behandlungstagen zu beurteilen;
• um die Wirkung von Famotidin auf Biomarker für Hämolyse und Entzündung nach 29 Behandlungstagen zu bewerten;
• zur Bewertung der Nebenwirkungen von Famotidin bei einer pädiatrischen Population, die an Sichelzellenanämie leidet.

Das experimentelle Design wird eine monozentrische, prospektive, nicht-vergleichende Pilot-Kohortenstudie sein. Bei der untersuchten Population handelt es sich um Kinder im Alter von 1 bis 17 Jahren und 10 Monaten, die im Krankenhaus Necker-Enfants malades wegen SS oder Sβ0 SCD nachuntersucht wurden und im Jahr vor der Aufnahme mindestens eine vasookklusive Krise hatten. Alle eingeschlossenen Kinder werden 29 Tage lang mit Famotidin in Suspension zum Einnehmen in einer Dosierung von 0,5 mg/kg/12 h (mit einer Höchstdosis von 80 mg/Tag, unabhängig vom Gewicht des Patienten) behandelt. Die Patientenrekrutierung erfolgt in der Abteilung für Allgemeine Pädiatrie und Infektionskrankheiten/SCD-Zentrum des Necker-Enfants Malades-Krankenhauses in Absprache oder während des Krankenhausaufenthalts. Der Auswahlbesuch findet 3 Monate vor dem Inklusionsbesuch statt und die Recherche selbst umfasst 3 Besuche (D0, D29 und D36/Studienende).

Die Behandlung wird am D1 morgens begonnen.

Während des Inklusionsbesuchs wird Folgendes durchgeführt:

• Überprüfung der Aufnahme- und Nichtaufnahmekriterien;
• Einholung der Zustimmung der 2 Eltern/gesetzlichen Vertreter und des Kindes;
• eine vollständige klinische Untersuchung;
• eine biologische Bewertung, einschließlich eines Plasmaassays von P-Selectin, E-Selectin, VCAM-1 und ICAM-1 durch ELISA-Technik, im Forschungslabor von Prof. Olivier Hermine (Imagine Institute), und Untersuchungen, die als Teil des Üblichen durchgeführt werden Nachsorge für SCD-Kinder in den Routinelabors des Necker-Enfants malades Krankenhauses: komplettes Blutbild, Retikulozytenzahl, C-reaktives Protein, Serumharnstoff, Kreatinin und Elektrolyte, Aspartat- und Alanin-Aminotransferase, Gesamt- und direktes Bilirubin, Gamma- Glutamyltransferase, Laktatdehydrogenase und Hämoglobin S/F. Im immunologischen Labor des Krankenhauses Bichat-Claude Bernard wird außerdem ein Plasma-Histamin-Assay durchgeführt.

Während des Folgebesuchs bei D29 wird Folgendes durchgeführt:

• eine Befragung zu möglichen Symptomen (Schmerzen, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Transitstörungen etc.) und zur Therapieadhärenz seit dem Einschlussbesuch (Anhand eines Logbuchs zur Kontrolle der Verträglichkeit und Compliance);
• eine vollständige klinische Untersuchung, die mit der des Aufnahmebesuchs identisch ist;
• eine biologische Bewertung, die mit der während des Aufnahmebesuchs durchgeführten identisch ist (mit Ausnahme des HbS/F-Tests, der nicht durchgeführt wird).

Die Behandlung mit Famotidin wird am Ende dieses Forschungsaufenthalts eingestellt. Ein Telefonanruf ist 7 Tage nach Beendigung der Behandlung geplant, um das Auftreten unerwünschter Ereignisse (d. h. am Tag 36) zu überwachen, und entspricht dem Ende der Forschung.

Die verschiedenen Besuche werden vom leitenden Prüfarzt oder seinen Mitarbeitern (zugelassene und in Forschung ausgebildete Kinderärzte der Abteilung für allgemeine Pädiatrie und Infektionskrankheiten/SCD-Zentrum) durchgeführt.

Die Anzahl der aufzunehmenden Patienten beträgt 30 oder 2 bis 3 Patienten/Monat für 12 Monate. Die Gesamtdauer der Forschung beträgt 13 Monate und 1 Woche:

• Auswahlzeitraum: 3 Monate
• Einschlussdauer: 12 Monate
• Dauer der Teilnahme (Behandlung + Nachsorge): 29 + 7 Tage
• Behandlungsdauer: 29 Tage (zwischen 26 und 29 Tagen)

Diese Untersuchung der Wirkung von Famotidin auf die Expression von P-Selectin bei Kindern mit SCD wird die wesentliche Voraussetzung für die Durchführung einer randomisierten klinischen Studie darstellen, die die Wirksamkeit von Famotidin mit der eines Placebos bei der Prävention von vasookklusiven Krisen vergleicht.

Die orale Antihistaminika-Behandlung mit Famotidin, die bereits in anderen Indikationen bei Kindern mit sehr wenigen Nebenwirkungen weit verbreitet ist, kann einen kostengünstigen, originellen und innovativen Therapieansatz bei SCD darstellen.