Syöpälääkkeiden ZEN003694 ja binimetinibin yhdistelmän testaus potilailla, joilla on pitkälle edennyt/metastaattinen tai leikkauskelvoton kiinteä kasvain, joilla on RAS-muutoksia ja kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt/metastaattinen tai leikkaamaton kiinteä kasvain, joka ei kestä standardihoitoa tai on uusiutunut normaalihoidon jälkeen

• Potilailla tulee olla jokin seuraavista:

  • Osalle 1 ja 2 -

    • Kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä (TNBC) (estrogeenireseptori = < 1%, progesteronireseptori = < 1%, ihmisen epidermaalinen kasvutekijäreseptori 2 0-1+ tai ei-amplifioitu)

    • Kiinteä kasvain genomimuutoksineen, jotka aktivoivat RAS-signalointia, mukaan lukien aktivoivat KRAS-, NRAS-, HRAS- tai BRAF-mutaatioita, inaktivoivat NF1-mutaatioita tai BRAF-fuusioita

      • Genomiset muutokset tulisi tunnistaa paikallisesti seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS). MD Anderson Cancer Centerin (MDACC) Precision Oncology Decision Support -ryhmä tarkistaa potilaan genomiraportit ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Osassa 1 potilailla voi olla arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus. Osassa 2 potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1:n mukaan
• Potilaiden on oltava yli 4 viikkoa minkä tahansa kemoterapian (6 viikkoa nitrosoureoiden tai mitomysiini C:n) tai muun hormonaalisia, biologisia tai kohdennettuja aineita sisältävän tutkimushoidon jälkeen; tai vähintään 5 puoliintumisaikaa hormonaalisista, biologisista tai kohdennetuista aineista sen mukaan, kumpi on lyhyempi tutkimushoidon aloitushetkellä. Potilaiden on oltava yli 4 viikkoa sädehoidon jälkeen
• Ikä >= 18 vuotta. Koska binimetinibin ja ZEN003694:n (ZEN-3694) käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittatapahtumista (AE), lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 125 000/mcl
• Hemoglobiini >= 8 g/dl tai >= 5,6 mmol/l
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) TAI < 2,0 x ULN potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 (perustuu laskettuun kroonisen munuaistaudin ja epidemiologian yhteistyön [CKD-EPI] glomerulussuodatusnopeuden arvioon)
• Protrombiiniaika = < 1,5 x ULN
• Osittainen tromboplastiiniaika = < 1,5 x ULN
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeen suoritettu aivokuvaus ei osoita etenemistä kuvantamalla vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolla, heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaaseista eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tämä poikkeus ei sisällä karsinomatoottista aivokalvontulehdusta ja primaarisia keskushermosyöpiä, jotka on suljettu pois kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaiden tulee olla New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen luokkaa 2B tai parempi
• Potilailla on oltava korjattu QT (QTcF) < 450 ms
• ZEN003694:n (ZEN-3694) ja binimetinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska BETi-aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta ZEN003694:n (ZEN-3694) ja binimetinibin hoidon päättymisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta ZEN003694:n (ZEN-3694) ja binimetinibin antamisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös kelvollisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1), lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja perifeeristä neuropatiaa
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Rintasyöpäpotilaat, joilla on aiemmin ollut hormonireseptoripositiivisuutta, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on PI3K-reittiä aktivoivia genomimuutoksia, mukaan lukien inaktivoivat mutaatiot/deleetiot PTEN:ssä ja PIK3R1:ssä, monistuneita PIK3CA:ssa ja aktivoivia mutaatioita PIK3CA:ssa, Aktissa tai mTOR:ssa, eivät ole kelvollisia.
• Aikaisempi hoito BET-, RAF-, MEK- tai ERK-estäjillä
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ZEN003694 (ZEN-3694) ja binimetinibi
• Potilaat, jotka tarvitsevat terapeuttisia annoksia antikoagulanttia, eivät kuulu tähän. Potilaat, jotka käyttävät pieniannoksisia (profylaktisia) antikoagulantteja (esim. pienimolekyylipainoista hepariinia, pieniannoksisia varfariinia, fondaparinuuksia) ovat sallittuja. Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Vahvat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat on lopetettava vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä ZEN003694-annosta. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävät lääketieteelliset tiedotteet (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions- taulukko-substraatit-inhibiittorit ja induktorit). Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote. Potilaiden tulee välttää QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska ZEN003694 (ZEN-3694) ja binimetinibi ovat BETi:n ja MEK:n estäjä, vastaavasti, ja niillä voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski, kun äiti on hoidettu ZEN003694:llä (ZEN-3694) ja binimetinibillä, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan ZEN003694:llä (ZEN-3694) ja binimetinibillä.
• Potilaalla on ollut aivoverenkiertohäiriö, sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
• Potilaat, joilla on mikä tahansa sairaus tai diagnoosi, joka todennäköisesti heikentäisi suun kautta annetun lääkkeen imeytymistä (esim. mahalaukun poisto, ileaalisen ohitusleikkaus, krooninen ripuli, gastropareesi), suljetaan pois.
• Potilaalla on ollut verkkokalvon laskimotukos
• Potilaalla on ollut keuhkotulehdus tai interstitiaalinen keuhkosairaus