Тестирование комбинации противоопухолевых препаратов ZEN003694 и биниметиниба у пациентов с распространенными/метастатическими или нерезектабельными солидными опухолями с изменениями RAS и тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную распространенную/метастатическую или нерезектабельную солидную опухоль, которая не поддается стандартной терапии или рецидивировала после стандартной терапии.

• Пациенты должны иметь одно из следующего:

  • Для части 1 и 2 -

    • Тройной негативный рак молочной железы (TNBC) (рецептор эстрогена = < 1%, рецептор прогестерона = < 1%, рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 0-1+ или неамплифицированный)

    • Солидная опухоль с геномными изменениями, активирующими передачу сигналов RAS, включая активирующие мутации KRAS, NRAS, HRAS или BRAF, инактивирующие мутации NF1 или слияния BRAF

      • Геномные изменения следует выявлять локально с помощью секвенирования следующего поколения (NGS). Геномные отчеты пациентов будут рассмотрены группой поддержки принятия решений Онкологического центра доктора медицины Андерсона (MDACC) до начала исследуемого лечения.
• В части 1 пациенты могут иметь заболевание, поддающееся оценке или измерению. Для части 2 у пациентов должно быть измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.
• Пациенты должны находиться >= 4 недель после начала лечения любой химиотерапией (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) или другой исследуемой терапией, включающей гормональные, биологические или таргетные препараты; или не менее 5 периодов полувыведения из гормональных, биологических или таргетных агентов, в зависимости от того, что короче на момент начала исследуемого лечения. Пациенты должны быть >= 4 недель после лучевой терапии
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях (НЯ) при применении биниметиниба и ZEN003694 (ZEN-3694) у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 125 000/мкл
• Гемоглобин >= 8 г/дл или >= 5,6 ммоль/л
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ < 2,0 x ВГН у пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Расчетный клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 м ^ 2 (на основе расчетной оценки скорости клубочковой фильтрации при хронических заболеваниях почек и эпидемиологии [CKD-EPI])
• Протромбиновое время = < 1,5 x ВГН
• Частичное тромбопластиновое время = < 1,5 x ВГН
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, подходят для участия в этом исследовании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования по данным визуализации в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого лечения, и любые неврологические симптомы вернулись к норме. на исходном уровне, не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды по крайней мере за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Это исключение не включает карциноматозный менингит и первичный рак ЦНС, которые исключаются независимо от клинической стабильности.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты должны соответствовать функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса 2B или выше.
• Пациенты должны иметь корригированный интервал QT (QTcF) < 450 мсек.
• Влияние ZEN003694 (ZEN-3694) и биниметиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что агенты BETi обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и 4 месяцев после завершения ZEN003694 (ZEN-3694) и введения биметиниба. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема ZEN003694 (ZEN-3694) и биметиниба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений (НЯ) из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции и периферической нейропатии.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с раком молочной железы с положительной историей гормональных рецепторов в анамнезе не будут иметь права на участие.
• Пациенты с геномными изменениями, активирующими путь PI3K, включая инактивирующие мутации/делеции в PTEN и PIK3R1, амплификации в PIK3CA и активирующие мутации в PIK3CA, Akt или mTOR, не будут соответствовать требованиям.
• Предшествующая терапия ингибиторами BET, RAF, MEK или ERK
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ZEN003694 (ZEN-3694) и биметинибу.
• Пациенты, нуждающиеся в терапевтических дозах антикоагулянтов, исключаются. Допускается прием пациентов, принимающих низкодозированные (профилактические) антикоагулянты (например, низкомолекулярный гепарин, низкодозированный варфарин, фондапаринукс). Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не подходят. Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней до первой дозы ZEN003694. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-). таблица-субстраты-ингибиторы-и-индукторы). В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт. Пациентам следует избегать лекарств, удлиняющих интервал QT.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ZEN003694 (ZEN-3694) и биниметиниб являются ингибиторами BETi и MEK, соответственно, с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ZEN003694 (ZEN-3694) и биниметинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ZEN003694 (ZEN-3694) и биниметинибом.
• У пациента в анамнезе были нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение предыдущих 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Исключаются пациенты с любым заболеванием или диагнозом, которые могут ухудшить всасывание перорально вводимого препарата (например, гастрэктомия, обход подвздошной кишки, хроническая диарея, гастропарез).
• У пациента в анамнезе окклюзия вен сетчатки.
• У пациента в анамнезе пневмонит или интерстициальное заболевание легких.