Prueba de la combinación de los fármacos anticancerosos ZEN003694 y binimetinib en pacientes con tumores sólidos avanzados/metastásicos o irresecables con alteraciones del RAS y cáncer de mama triple negativo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un tumor sólido avanzado/metastásico o irresecable confirmado histológicamente que sea refractario a la terapia estándar o que haya recaído después de la terapia estándar.

• Los pacientes deben tener uno de los siguientes:

  • Para la Parte 1 y 2 -

    • Cáncer de mama triple negativo (TNBC) (receptor de estrógeno = < 1 %, receptor de progesterona = < 1 %, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 0-1+ o no amplificado)

    • Tumor sólido con alteración(es) genómica(s) que activa(n) la señalización de RAS, incluida la activación de mutaciones en KRAS, NRAS, HRAS o BRAF, la inactivación de mutaciones en NF1 o fusiones de BRAF

      • Las alteraciones genómicas deben identificarse localmente mediante secuenciación de próxima generación (NGS). Los informes genómicos de los pacientes serán revisados ​​por el equipo de soporte de decisiones oncológicas de precisión del MD Anderson Cancer Center (MDACC) antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Para la Parte 1, los pacientes pueden tener una enfermedad evaluable o medible. Para la Parte 2, los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1
• Los pacientes deben estar >= 4 semanas después del tratamiento con cualquier quimioterapia (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) u otra terapia en investigación que incluya agentes hormonales, biológicos o dirigidos; o al menos 5 vidas medias de agentes hormonales, biológicos o dirigidos, lo que sea más corto en el momento del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben estar >= 4 semanas después de la radioterapia
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos (AE) disponibles sobre el uso de binimetinib y ZEN003694 (ZEN-3694) en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 125.000/mcL
• Hemoglobina >= 8 g/dL o >= 5,6 mmol/L
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) O < 2,0 x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional
• Depuración de creatinina calculada >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 (basado en la estimación de la tasa de filtración glomerular calculada de la colaboración de la enfermedad renal crónica y la epidemiología [CKD-EPI])
• Tiempo de protrombina =< 1,5 x LSN
• Tiempo de tromboplastina parcial =< 1,5 x LSN
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este estudio
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico ha regresado. inicial, no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa y los cánceres primarios del SNC, que se excluyen independientemente de la estabilidad clínica.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este estudio.
• Los pacientes deben estar en la clasificación funcional de la New York Heart Association de clase 2B o mejor
• Los pacientes deben tener un QT corregido (QTcF) < 450 ms
• Se desconocen los efectos de ZEN003694 (ZEN-3694) y binimetinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes BETi son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio, y 4 meses después de la finalización de la administración de ZEN003694 (ZEN-3694) y binimetinib. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de ZEN003694 (ZEN-3694) y binimetinib.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad para tomar decisiones (IDMC) que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos (EA) debido a una terapia anticancerosa previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1) con la excepción de alopecia y neuropatía periférica
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Las pacientes con cáncer de mama con antecedentes de positividad de receptores hormonales no serán elegibles.
• Los pacientes con alteraciones genómicas activadoras de la vía PI3K, incluidas mutaciones/deleciones inactivantes en PTEN y PIK3R1, amplificaciones en PIK3CA y mutaciones activadoras en PIK3CA, Akt o mTOR, no serán elegibles.
• Terapia previa con inhibidores de BET, RAF, MEK o ERK
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ZEN003694 (ZEN-3694) y binimetinib
• Se excluyen los pacientes que requieren dosis terapéuticas de anticoagulación. Se permite el uso de pacientes que toman anticoagulantes en dosis bajas (profilácticos) (p. ej., heparina de bajo peso molecular, warfarina en dosis bajas, fondaparinux). Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4 no son elegibles. Los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 deben interrumpirse al menos 7 días antes de la primera dosis de ZEN003694. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions- tabla-sustratos-inhibidores-e-inductores). Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas Los pacientes deben evitar medicamentos que prolonguen el intervalo QT.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ZEN003694 (ZEN-3694) y binimetinib son agentes inhibidores de BETi y MEK, respectivamente, con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de EA en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ZEN003694 (ZEN-3694) y binimetinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ZEN003694 (ZEN-3694) y binimetinib
• El paciente tiene antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Se excluyen los pacientes con cualquier afección médica o diagnóstico que probablemente perjudique la absorción de un fármaco administrado por vía oral (p. ej., gastrectomía, derivación ileal, diarrea crónica, gastroparesia).
• El paciente tiene antecedentes de oclusión de la vena retiniana.
• El paciente tiene antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial