Afprøvning af kombinationen af ​​anticancerlægemidlerne ZEN003694 og Binimetinib hos patienter med avancerede/metastatiske eller ikke-operable solide tumorer med RAS-ændringer og tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet fremskreden/metastatisk eller ikke-operabel solid tumor, der er refraktær over for standardbehandling eller har fået tilbagefald efter standardbehandling

• Patienter skal have en af ​​følgende:

  • For del 1 og 2 -

    • Tredobbelt negativ brystkræft (TNBC) (østrogenreceptor =< 1%, progesteronreceptor =< 1%, human epidermal vækstfaktorreceptor 2 0-1+ eller ikke-amplificeret)

    • Solid tumor med genomisk ændring(er), der aktiverer RAS-signalering, herunder aktiverende KRAS-, NRAS-, HRAS- eller BRAF-mutationer, inaktiverende NF1-mutationer eller BRAF-fusioner

      • Genomiske ændringer bør identificeres lokalt ved næste generations sekventering (NGS). Patientgenomiske rapporter vil blive gennemgået af MD Anderson Cancer Center (MDACC) Precision Oncology Decision Support team før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• For del 1 kan patienter have evaluerbar eller målbar sygdom. For del 2 skal patienter have målbar sygdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
• Patienter skal være >= 4 uger efter behandling med nogen form for kemoterapi (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) eller anden undersøgelsesbehandling for at inkludere hormonelle, biologiske eller målrettede midler; eller mindst 5 halveringstider fra hormonelle, biologiske eller målrettede midler, alt efter hvad der er kortest på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen. Patienter skal være >= 4 uger efter strålebehandling
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkninger (AE) data vedrørende brugen af ​​binimetinib og ZEN003694 (ZEN-3694) hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 125.000/mcL
• Hæmoglobin >= 8 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER < 2,0 x ULN hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN
• Beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (baseret på det beregnede Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] glomerulær filtrationshastighedestimering)
• Protrombintid =< 1,5 x ULN
• Partiel tromboplastintid =< 1,5 x ULN
• Human immundefekt virus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til denne undersøgelse
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling ikke viser tegn på progression ved billeddannelse i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline, har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og bruger ikke steroider i mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis og primære CNS-kræftformer, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til denne undersøgelse
• Patienter bør være New York Heart Association Functional Classification af klasse 2B eller bedre
• Patienterne skal have korrigeret QT (QTcF) < 450 msek
• Virkningerne af ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi BETi-midler er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, som ikke er kommet sig over bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere anticancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci og perifer neuropati
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Brystkræftpatienter med en tidligere historie med hormonreceptorpositivitet vil ikke være berettiget
• Patienter med PI3K pathway-aktiverende genomiske ændringer, herunder inaktiverende mutationer/deletioner i PTEN og PIK3R1, amplifikationer i PIK3CA og aktiverende mutationer i PIK3CA, Akt eller mTOR, vil ikke være kvalificerede
• Forudgående behandling med BET, RAF, MEK eller ERK-hæmmer
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib
• Patienter, der har behov for terapeutiske doser af antikoagulering, er udelukket. Patienter, der tager lavdosis (profylaktisk) antikoagulering (f.eks. lavmolekylært heparin, lavdosis warfarin, fondaparinux) er tilladt. Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Stærke inhibitorer eller inducere af CYP3A4 skal seponeres mindst 7 dage før den første dosis af ZEN003694. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions- tabel-substrater-hæmmere-og-inducere). Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt. Patienter bør undgå medicin, der forlænger QT
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib er henholdsvis et BETi- og MEK-hæmmermiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for AE'er hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib
• Patienten har en historie med cerebrovaskulær ulykke, myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de seneste 6 måneder før påbegyndelse af studiebehandlingen
• Patienter med enhver medicinsk tilstand eller diagnose, der sandsynligvis ville forringe absorptionen af ​​et oralt administreret lægemiddel (f.eks. gastrectomi, ileal bypass, kronisk diarré, gastroparese) er udelukket
• Patienten har en historie med retinal veneokklusion
• Patienten har en historie med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom