Prüfung der Kombination der Krebsmedikamente ZEN003694 und Binimetinib bei Patienten mit fortgeschrittenen/metastatischen oder nicht resezierbaren soliden Tumoren mit RAS-Veränderungen und dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten fortgeschrittenen/metastasierten oder inoperablen soliden Tumor haben, der gegenüber der Standardtherapie refraktär ist oder nach der Standardtherapie einen Rückfall erlitten hat

• Die Patienten müssen eines der folgenden Merkmale haben:

  • Für Teil 1 und 2 -

    • Triple negativer Brustkrebs (TNBC) (Östrogenrezeptor = < 1 %, Progesteronrezeptor = < 1 %, menschlicher epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 0-1+ oder nicht amplifiziert)

    • Solider Tumor mit genomischen Veränderungen, die die RAS-Signalgebung aktivieren, einschließlich der Aktivierung von KRAS-, NRAS-, HRAS- oder BRAF-Mutationen, der Inaktivierung von NF1-Mutationen oder BRAF-Fusionen

      • Genomische Veränderungen sollten lokal durch Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) identifiziert werden. Genomberichte der Patienten werden vor Beginn der Studienbehandlung vom Precision Oncology Decision Support Team des MD Anderson Cancer Center (MDACC) überprüft
• Für Teil 1 können Patienten eine auswertbare oder messbare Erkrankung haben. Für Teil 2 müssen die Patienten eine messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 aufweisen
• Die Patienten müssen >= 4 Wochen nach der Behandlung mit einer Chemotherapie (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) oder einer anderen Prüftherapie sein, die hormonelle, biologische oder zielgerichtete Wirkstoffe umfasst; oder mindestens 5 Halbwertszeiten von hormonellen, biologischen oder zielgerichteten Wirkstoffen, je nachdem, welcher Wert zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung kürzer ist. Die Patienten müssen >= 4 Wochen über die Strahlentherapie hinaus sein
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen (UE) zur Anwendung von Binimetinib und ZEN003694 (ZEN-3694) bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 125.000/μl
• Hämoglobin >= 8 g/dl oder >= 5,6 mmol/l
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER < 2,0 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Berechnete Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (basierend auf der berechneten Schätzung der glomerulären Filtrationsrate von Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
• Prothrombinzeit = < 1,5 x ULN
• Partielle Thromboplastinzeit = < 1,5 x ULN
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung zeigt und alle neurologischen Symptome zurückgekehrt sind Baseline, haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst keine karzinomatöse Meningitis und primäre ZNS-Karzinome, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen sind
• Für diese Studie kommen Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung in Frage, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können
• Die Patienten sollten der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association der Klasse 2B oder besser entsprechen
• Die Patienten müssen ein korrigiertes QT (QTcF) von < 450 ms haben
• Die Auswirkungen von ZEN003694 (ZEN-3694) und Binimetinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil BETi-Wirkstoffe bekanntermaßen teratogen sind, müssen sich Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von ZEN003694 (ZEN-3694) und Binimetinib. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von ZEN003694 (ZEN-3694) und Binimetinib eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Teilnahmeberechtigt sind auch Teilnehmer mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied zur Verfügung haben

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Brustkrebspatientinnen mit einer Vorgeschichte von Hormonrezeptor-Positivität sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit PI3K-Signalweg-aktivierenden genomischen Veränderungen, einschließlich inaktivierender Mutationen/Deletionen in PTEN und PIK3R1, Amplifikationen in PIK3CA und aktivierenden Mutationen in PIK3CA, Akt oder mTOR, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorherige Therapie mit BET-, RAF-, MEK- oder ERK-Inhibitor
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ZEN003694 (ZEN-3694) und Binimetinib zurückzuführen sind
• Patienten, die therapeutische Antikoagulationsdosen benötigen, sind ausgeschlossen. Patienten, die niedrig dosierte (prophylaktische) Antikoagulanzien (z. B. niedermolekulares Heparin, niedrig dosiertes Warfarin, Fondaparinux) einnehmen, sind erlaubt. Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von ZEN003694 abgesetzt werden. Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions- Tabelle-Substrate-Inhibitoren-und-Induktoren). Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt. Patienten sollten Medikamente vermeiden, die das QT verlängern
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ZEN003694 (ZEN-3694) und Binimetinib ein BETi- bzw. MEK-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit ZEN003694 (ZEN-3694) und Binimetinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit ZEN003694 (ZEN-3694) und Binimetinib behandelt wird
• Der Patient hatte in den letzten 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eine Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall, Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris
• Patienten mit einem medizinischen Zustand oder einer Diagnose, die wahrscheinlich die Resorption eines oral verabreichten Arzneimittels beeinträchtigen würden (z. B. Gastrektomie, ilealer Bypass, chronischer Durchfall, Gastroparese), sind ausgeschlossen
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von retinalen Venenverschlüssen
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung