Testen van de combinatie van de antikankergeneesmiddelen ZEN003694 en binimetinib bij patiënten met gevorderde/gemetastaseerde of inoperabele vaste tumoren met RAS-veranderingen en triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde gevorderde/gemetastaseerde of inoperabele solide tumor hebben die ongevoelig is voor standaardtherapie of die is teruggevallen na standaardtherapie

• Patiënten moeten een van de volgende hebben:

  • Voor deel 1 en 2 -

    • Triple negatieve borstkanker (TNBC) (oestrogeenreceptor =< 1%, progesteronreceptor =< 1%, humane epidermale groeifactorreceptor 2 0-1+ of niet-versterkt)

    • Vaste tumor met genomische wijziging(en) die RAS-signalering activeert, waaronder activering van KRAS-, NRAS-, HRAS- of BRAF-mutaties, inactivering van NF1-mutaties of BRAF-fusies

      • Genomische veranderingen moeten lokaal worden geïdentificeerd door middel van next generation sequencing (NGS). Patiëntgenomische rapporten zullen worden beoordeeld door het MD Anderson Cancer Center (MDACC) Precision Oncology Decision Support-team voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Voor deel 1 kunnen patiënten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben. Voor Deel 2 moeten patiënten een meetbare ziekte hebben volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
• Patiënten moeten >= 4 weken na behandeling met chemotherapie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) of andere onderzoekstherapie met hormonale, biologische of gerichte middelen; of ten minste 5 halfwaardetijden van hormonale, biologische of gerichte agentia, welke van de twee het kortst is op het moment dat de studiebehandeling start. Patiënten moeten >= 4 weken na radiotherapie zijn
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen (AE) beschikbaar zijn over het gebruik van binimetinib en ZEN003694 (ZEN-3694) bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 125.000/mcL
• Hemoglobine >= 8 g/dL of >= 5,6 mmol/L
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF < 2,0 x ULN bij patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• Berekende creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2 (gebaseerd op de berekende schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid van de Chronic Kidney Disease-Epidemiology collaboration [CKD-EPI])
• Protrombinetijd =< 1,5 x ULN
• Partiële tromboplastinetijd =< 1,5 x ULN
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs vertoont van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar baseline, geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deze uitzondering geldt niet voor carcinomateuze meningitis en primaire CZS-kankers, die ongeacht de klinische stabiliteit zijn uitgesloten
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten moeten de functionele classificatie van de New York Heart Association van klasse 2B of beter zijn
• Patiënten moeten een gecorrigeerde QT (QTcF) < 450 msec hebben
• De effecten van ZEN003694 (ZEN-3694) en binimetinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat BETi-middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek, en 4 maanden na voltooiing van de toediening van ZEN003694 (ZEN-3694) en binimetinib. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van ZEN003694 (ZEN-3694) en binimetinib
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > Graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Borstkankerpatiënten met een voorgeschiedenis van hormoonreceptorpositiviteit komen niet in aanmerking
• Patiënten met PI3K-pathway die genomische veranderingen activeren, waaronder inactiverende mutaties/deleties in PTEN en PIK3R1, amplificaties in PIK3CA en activerende mutaties in PIK3CA, Akt of mTOR komen niet in aanmerking
• Voorafgaande therapie met BET-, RAF-, MEK- of ERK-remmer
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ZEN003694 (ZEN-3694) en binimetinib
• Patiënten die therapeutische doses anticoagulantia nodig hebben, zijn uitgesloten. Patiënten die een lage dosis (profylactische) anticoagulantia gebruiken (bijv. Heparine met een laag molecuulgewicht, een lage dosis warfarine, fondaparinux) zijn toegestaan. Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Sterke remmers of inductoren van CYP3A4 moeten ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis ZEN003694 worden stopgezet. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions- tafel-substraten-remmers-en-inductoren). Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct. Patiënten moeten medicijnen vermijden die de QT verlengen
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat ZEN003694 (ZEN-3694) en binimetinib respectievelijk een BETi- en MEK-remmer zijn, met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ZEN003694 (ZEN-3694) en binimetinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ZEN003694 (ZEN-3694) en binimetinib
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident, myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Patiënten met een medische aandoening of diagnose die waarschijnlijk de absorptie van een oraal toegediend geneesmiddel belemmeren (bijv. gastrectomie, ileale bypass, chronische diarree, gastroparese) zijn uitgesloten
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van pneumonitis of interstitiële longziekte