Testing av kombinasjonen av kreftmedisinene ZEN003694 og Binimetinib hos pasienter med avanserte/metastatiske eller ikke-opererbare solide svulster med RAS-endringer og trippelnegativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet avansert/metastatisk eller ikke-opererbar solid svulst som er motstandsdyktig mot standardbehandling eller har fått tilbakefall etter standardbehandling

• Pasienter må ha ett av følgende:

  • For del 1 og 2 -

    • Trippel negativ brystkreft (TNBC) (østrogenreseptor =< 1 %, progesteronreseptor =< 1 %, human epidermal vekstfaktorreseptor 2 0-1+ eller ikke-amplifisert)

    • Solid svulst med genomisk endring(er) som aktiverer RAS-signalering inkludert aktivering av KRAS-, NRAS-, HRAS- eller BRAF-mutasjoner, inaktiverende NF1-mutasjoner eller BRAF-fusjoner

      • Genomiske endringer bør identifiseres lokalt ved neste generasjons sekvensering (NGS). Pasientgenomiske rapporter vil bli gjennomgått av MD Anderson Cancer Center (MDACC) Precision Oncology Decision Support team før oppstart av studiebehandling
• For del 1 kan pasienter ha evaluerbar eller målbar sykdom. For del 2 må pasienter ha målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST) v1.1
• Pasienter må være >= 4 uker etter behandling med kjemoterapi (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) eller annen undersøkelsesbehandling for å inkludere hormonelle, biologiske eller målrettede midler; eller minst 5 halveringstider fra hormonelle, biologiske eller målrettede midler, avhengig av hva som er kortest på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen. Pasienter må være >= 4 uker etter strålebehandling
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkninger (AE) data om bruk av binimetinib og ZEN003694 (ZEN-3694) hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 125 000/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER < 2,0 x ULN hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (basert på beregnet Chronic Kidney Disease-Epidemiology Cooperation [CKD-EPI] glomerulær filtrasjonshastighetsestimat)
• Protrombintid =< 1,5 x ULN
• Delvis tromboplastintid =< 1,5 x ULN
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet behandling viser ingen tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline, har ingen tegn på nye eller forstørrende hjernemetastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før første dose av studiebehandlingen. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt og primær CNS-kreft, som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienter bør være New York Heart Association funksjonell klassifisering av klasse 2B eller bedre
• Pasienter må ha korrigert QT (QTcF) < 450 msek
• Effekten av ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi BETi-midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullføring av ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib-administrasjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia og perifer nevropati
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Brystkreftpasienter med tidligere hormonreseptorpositivitet vil ikke være kvalifisert
• Pasienter med PI3K-veiaktiverende genomiske endringer inkludert inaktiverende mutasjoner/delesjoner i PTEN og PIK3R1, amplifikasjoner i PIK3CA og aktiverende mutasjoner i PIK3CA, Akt eller mTOR vil ikke være kvalifisert
• Tidligere behandling med BET, RAF, MEK eller ERK-hemmer
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib
• Pasienter som trenger terapeutiske doser antikoagulasjon er ekskludert. Pasienter som tar lavdose (profylaktisk) antikoagulasjon (f.eks. lavmolekylært heparin, lavdose warfarin, fondaparinux) er tillatt. Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifisert. Sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 må seponeres minst 7 dager før første dose av ZEN003694. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions- bord-substrat-hemmere-og-induktorer). Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt. Pasienter bør unngå medisiner som forlenger QT
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib er henholdsvis et BETi- og MEK-hemmermiddel, med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for AE hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med ZEN003694 (ZEN-3694) og binimetinib
• Pasienten har en historie med cerebrovaskulær ulykke, hjerteinfarkt eller ustabil angina i løpet av de siste 6 månedene før studiebehandlingsstart
• Pasienter med en medisinsk tilstand eller diagnose som sannsynligvis vil svekke absorpsjonen av et oralt administrert legemiddel (f.eks. gastrectomi, ileal bypass, kronisk diaré, gastroparese) ekskluderes
• Pasienten har en historie med retinal veneokklusjon
• Pasienten har en historie med pneumonitt eller interstitiell lungesykdom