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Test de l'association des médicaments anticancéreux ZEN003694 et du binimetinib chez des patientes atteintes de tumeurs solides avancées/métastatiques ou non résécables avec altérations du RAS et d'un cancer du sein triple négatif

7 août 2026 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase 1 de ZEN003694 en association avec le binimetinib dans des tumeurs solides avec altérations de la voie RAS et un cancer du sein triple négatif

Cet essai de phase I teste l'innocuité, les effets secondaires et la meilleure dose de ZEN003694 en association avec le binimetinib dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides qui portent des altérations du RAS et qui se sont propagées à d'autres endroits du corps (avancées/métastatiques) ou ne peuvent pas être éliminées par chirurgie (non résécable). ZEN003694 est un médicament oral ayant une activité anticancéreuse potentielle. C'est un inhibiteur d'une famille de protéines appelées bromodomaine et extra-terminal (BET) qui jouent un rôle important au cours du développement et de la croissance cellulaire. ZEN003694 peut arrêter la croissance des cellules tumorales qui produisent BET. Le binimetinib appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de kinases. Il agit en bloquant les protéines d'action appelées MEK1 et MEK2, qui signalent aux cellules cancéreuses de se multiplier. Cela peut aider à empêcher les cellules cancéreuses de se développer et de se propager. Il existe des preuves précliniques que l'utilisation conjointe de ZEN003694 et de binimetinib peut réduire ou stabiliser les cancers étudiés dans cet essai. Il y a deux parties de cette étude; escalade de dose et expansion de dose. Dans la partie d'escalade de dose de cette étude, différentes personnes recevront différentes doses des médicaments à l'étude ZEN003694 et du binimetinib. Dans la partie expansion de la dose de cette étude, la dose la plus élevée avec des effets secondaires gérables sera administrée à d'autres personnes. Cela aidera à comprendre les effets secondaires qui peuvent survenir avec cette combinaison de médicaments.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer la dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de l'inhibiteur de bromodomaine BET ZEN-3694 (ZEN003694 [ZEN-3694]) et du binimetinib lorsqu'ils sont administrés en association chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques avec le rat altérations de la voie homologue de l'oncogène du virus du sarcome (RAS). (Partie 1 [Escalade de dose]) II. Évaluer l'innocuité et la toxicité du ZEN003694 (ZEN-3694) et du binimetinib lorsqu'ils sont administrés en association. (Partie 2 [Expansion de la dose])

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Déterminer l'innocuité et la tolérabilité de ZEN003694 (ZEN-3694) et du binimetinib lorsqu'ils sont administrés en association chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques présentant des altérations de la voie RAS. (Partie 1 [Escalade de dose]) II. Pour caractériser la pharmacocinétique (PK) de ZEN003694 (ZEN-3694) lorsqu'il est administré en association avec le binimetinib. (Partie 1 [Escalade de dose]) III. Observer et enregistrer l'activité antitumorale préliminaire de ZEN003694 (ZEN-3694) et du binimetinib lorsqu'ils sont administrés en association. (Partie 1 [Escalade de dose]) IV. Déterminer les effets de ZEN003694 (ZEN-3694) et du binimetinib lorsqu'ils sont administrés en association sur la survie des patients et d'autres paramètres d'activité clinique. (Partie 2 [Expansion de la dose]) IVa. Pour évaluer le taux de réponse objective (ORR); IVb. Évaluer la survie sans progression (SSP) ; IVc. Pour évaluer la durée de la réponse (DOR); IVd. Évaluer le taux de contrôle de la maladie (DCR) à 4 mois.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Pour caractériser la pharmacocinétique de l'association ZEN003694 (ZEN-3694) et binimetinib. (Partie 2 [Expansion de la dose]) II. Identifier les biomarqueurs de sensibilité et de réponse à l'association ZEN003694 (ZEN-3694) et binimetinib. (Partie 2 [Expansion de la dose]) III. Pour déterminer l'histone H3 acétylée aux niveaux de lysine 27 (H3K27ac) via le séquençage d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIPseq) sur un échantillon de biopsie tumorale. (Partie 2 [Expansion de la dose]) IV. Déterminer les régions de chromatine ouvertes en réponse à la combinaison ZEN003694 (ZEN-3694) et binimetinib à l'aide d'un test de séquençage de la chromatine accessible à la transposase (ATACseq). (Partie 2 [Expansion de la dose])

APERÇU : Il s'agit d'une étude à dose croissante de ZEN-3694 avec une dose fixe de binimetinib suivie d'une augmentation de la dose.

Les patients reçoivent du ZEN-3694 par voie orale (PO) une fois par jour (QD) et du binimetinib PO deux fois par jour (BID) les jours 1 à 28 de chaque cycle. Les cycles se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Pendant la phase d'expansion de la dose, les patients auront deux biopsies obligatoires - une avant de commencer l'étude et la seconde au jour 15 du cycle 1. La biopsie de l'étude prélève de petits morceaux de tissu cancéreux du corps du patient pour rechercher des marqueurs (substances fabriquées par, sur ou dans les cellules tumorales) liés au fonctionnement du traitement de l'étude. Les patients subissent également des prélèvements sanguins lors du dépistage et de l'étude et subissent une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) tout au long de l'essai.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 3 mois pendant 2 ans maximum.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

42

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Suspendu
        • Dana-Farber Cancer Institute
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02118
        • Actif, ne recrute pas
        • Boston Medical Center
    • Texas
      • Galveston, Texas, États-Unis, 77555-0565
        • Suspendu
        • University of Texas Medical Branch
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Recrutement
        • UT MD Anderson Cancer Center
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Sarina A. Piha-Paul

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Les patients doivent avoir une tumeur solide avancée/métastatique ou non résécable confirmée histologiquement qui est réfractaire au traitement standard ou qui a rechuté après le traitement standard

  • Les patients doivent avoir l'un des éléments suivants :

    • Pour les parties 1 et 2 -

      • Cancer du sein triple négatif (TNBC) (récepteur aux oestrogènes =< 1%, récepteur à la progestérone =< 1%, récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 0-1+ ou non amplifié)

      • Tumeur solide avec altération(s) génomique(s) activant la signalisation RAS, y compris l'activation des mutations KRAS, NRAS, HRAS ou BRAF, l'inactivation des mutations NF1 ou les fusions BRAF

        • Les altérations génomiques doivent être identifiées localement par séquençage de nouvelle génération (NGS). Les rapports génomiques des patients seront examinés par l'équipe d'aide à la décision en oncologie de précision du MD Anderson Cancer Center (MDACC) avant le début du traitement de l'étude
  • Pour la partie 1, les patients peuvent avoir une maladie évaluable ou mesurable. Pour la partie 2, les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1
  • Les patients doivent être >= 4 semaines après le traitement par toute chimiothérapie (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) ou toute autre thérapie expérimentale pour inclure des agents hormonaux, biologiques ou ciblés ; ou au moins 5 demi-vies d'agents hormonaux, biologiques ou ciblés, selon la plus courte au moment de l'initiation du traitement à l'étude. Les patients doivent être >= 4 semaines après la radiothérapie
  • Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables (EI) n'est actuellement disponible sur l'utilisation du binimetinib et du ZEN003694 (ZEN-3694) chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
  • Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
  • Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
  • Plaquettes >= 125 000/mcL
  • Hémoglobine >= 8 g/dL ou >= 5,6 mmol/L
  • Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) OU < 2,0 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté
  • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle
  • Clairance de la créatinine calculée >= 60 mL/min/1,73 m^2 (sur la base de l'estimation calculée du taux de filtration glomérulaire de la collaboration Maladie rénale chronique-épidémiologie [CKD-EPI])
  • Temps de prothrombine =< 1,5 x LSN
  • Temps de thromboplastine partielle =< 1,5 x LSN
  • Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cette étude
  • Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
  • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
  • Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude et si tout symptôme neurologique est revenu à de base, n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse et les cancers primitifs du SNC, qui sont exclus quelle que soit la stabilité clinique
  • Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cette étude
  • Les patients doivent être classés selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association de classe 2B ou mieux
  • Les patients doivent avoir un QT corrigé (QTcF) < 450 msec
  • Les effets de ZEN003694 (ZEN-3694) et du binimetinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents BETi sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et 4 mois après la fin de ZEN003694 (ZEN-3694) et de l'administration du binimetinib. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de ZEN003694 (ZEN-3694) et l'administration de binimetinib
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal autorisé (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

  • Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (EI) dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > Grade 1) à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique
  • Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
  • Les patientes atteintes d'un cancer du sein ayant des antécédents de positivité des récepteurs hormonaux ne seront pas éligibles
  • Les patients présentant des altérations génomiques activant la voie PI3K, y compris des mutations/délétions inactivatrices dans PTEN et PIK3R1, des amplifications dans PIK3CA et des mutations activatrices dans PIK3CA, Akt ou mTOR ne seront pas éligibles
  • Traitement antérieur avec un inhibiteur de BET, RAF, MEK ou ERK
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à ZEN003694 (ZEN-3694) et au binimetinib
  • Les patients nécessitant des doses thérapeutiques d'anticoagulation sont exclus. Les patients prenant une anticoagulation à faible dose (prophylactique) (par exemple, héparine de bas poids moléculaire, warfarine à faible dose, fondaparinux) sont autorisés. Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être arrêtés au moins 7 jours avant la première dose de ZEN003694. Comme les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions- tableau-substrats-inhibiteurs-et-inducteurs). Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes. Les patients doivent éviter les médicaments qui allongent le QT
  • Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
  • Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le ZEN003694 (ZEN-3694) et le binimetinib sont respectivement un agent inhibiteur du BETi et du MEK, avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'EI chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ZEN003694 (ZEN-3694) et binimetinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ZEN003694 (ZEN-3694) et binimetinib
  • Le patient a des antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'infarctus du myocarde ou d'angor instable au cours des 6 mois précédant le début du traitement de l'étude
  • Les patients présentant une condition médicale ou un diagnostic susceptible d'altérer l'absorption d'un médicament administré par voie orale (par exemple, gastrectomie, pontage iléal, diarrhée chronique, gastroparésie) sont exclus
  • Le patient a des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne
  • Le patient a des antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Treatment (ZEN-3694, binimetinib)
Patients receive ZEN-3694 PO either QD on days 1-28 of each cycle or for 5 days on followed by 2 days off during each week of each cycle and binimetinib PO BID on days 1-28 of each cycle. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. During the dose expansion phase, patients will have two mandatory biopsies - one before beginning the study and the second at day 15 of cycle 1. The study biopsy takes small pieces of cancer tissue from patient's body to look for markers (substances made by, on, or in tumor cells) related to how the study treatment works. Patients also undergo collection of blood samples at screening and on study and undergo CT or MRI throughout the trial.
Procédure: Collecte d'échantillons biologiques
Subir une collecte d'échantillons de sang
Autres noms:
  • Collecte d'échantillons biologiques
  • Spécimen biologique collecté
  • Collecte de spécimens
  • Collection d'échantillons
Procédure: Imagerie par résonance magnétique
Passer une IRM
Autres noms:
  • IRM
  • Résonance magnétique
  • Balayage d'imagerie par résonance magnétique
  • Imagerie Médicale, Résonance Magnétique / Résonance Magnétique Nucléaire
  • M
  • Imagerie IRM
  • Imagerie RMN
  • NMRI
  • Imagerie par résonance magnétique nucléaire
  • Imagerie par résonance magnétique (IRM)
  • IRMs
  • Imagerie par résonance magnétique (procédure)
  • IRM structurelle
Médicament: Inhibiteur de bromodomaine BET ZEN-3694
Bon de commande donné
Autres noms:
  • BETi ZEN-3694
  • ZEN 3694
  • ZEN-3694
  • ZEN003694
Procédure: Tomodensitométrie
Subir une tomodensitométrie
Autres noms:
  • TDM
  • CHAT
  • Scanner
  • Tomographie axiale informatisée
  • Tomographie assistée par ordinateur
  • Tomodensitométrie
  • tomographie
  • Tomographie axiale informatisée (procédure)
  • Tomodensitométrie (TDM)
  • Scan de chat diagnostique
  • Type de service de scan de chat diagnostique
Médicament: Binimetinib
Bon de commande donné
Autres noms:
  • ARRY-162
  • ARRY-438162
  • MEK162
  • Mektovi
  • ARRY 438162
  • ARRY162
  • ARRY438162
  • 162 MEK
  • MEK-162
Procédure: Procédure de biopsie
Subir une biopsie
Autres noms:
  • Bx
  • BIOPSIE_TYPE
  • Biopsie

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence of dose limiting toxicities (Part 1 [Dose Escalation])
Délai: Up to 28 days from treatment start date
Defined as the incidence of clinically significant adverse events (AEs) or abnormal laboratory values thought to be at least possibly related to the study treatment occurring during the first cycle.
Up to 28 days from treatment start date
Incidence of AEs (Part 2 [Dose Expansion])
Délai: Up to 30 days after last treatment dose
Including but not limited to treatment-emergent AEs, severe adverse events, deaths, and clinical laboratory abnormalities, as assessed by the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 5.0.
Up to 30 days after last treatment dose

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global (ORR)
Délai: Jusqu'à 2 ans à compter de la date de début du traitement
Défini comme le pourcentage de participants qui ont une réponse partielle ou complète au traitement. Des statistiques descriptives seront utilisées pour résumer l'ORR.
Jusqu'à 2 ans à compter de la date de début du traitement
Taux de contrôle de la maladie (DCR)
Délai: Jusqu'à 4 mois à compter de la date de début du traitement
Défini comme le pourcentage de participants ayant obtenu une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable après le traitement. Des statistiques descriptives seront utilisées pour résumer le TCD.
Jusqu'à 4 mois à compter de la date de début du traitement
Durée de la réponse (DOR)
Délai: Jusqu'à 2 ans à compter de la date de début du traitement
Défini comme la durée depuis la date de début du traitement pendant laquelle la tumeur ne se développe pas. La méthode de Kaplan-Meier sera utilisée pour estimer le DOR.
Jusqu'à 2 ans à compter de la date de début du traitement
Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 2 ans à compter de la date de début du traitement
Défini comme la durée pendant et après le traitement de l'étude pendant laquelle la tumeur ne se développe pas. La méthode de Kaplan-Meier sera utilisée pour estimer la SSP.
Jusqu'à 2 ans à compter de la date de début du traitement
Incidence of AEs (Part 1 [Dose Escalation])
Délai: Up to 30 days after last treatment dose
Toxicity will be graded according to the NCI CTCAE v5.0. Toxicity will be summarized by grade and type using descriptive statistics, including frequency and 95% confidence interval.
Up to 30 days after last treatment dose
Pharmacokinetic (PK) parameters (Part 1 [Dose Escalation])
Délai: Days 2, 8, 15, and 16 of cycle 1
PK parameters will be estimated using non-compartmental method(s) and correlated with pharmacodynamic endpoints using non-parametric statistics.
Days 2, 8, 15, and 16 of cycle 1

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Sarina A Piha-Paul, University of Texas MD Anderson Cancer Center LAO

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

2 août 2022

Achèvement primaire (Estimé)

14 mars 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

14 mars 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

5 novembre 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

5 novembre 2021

Première publication (Réel)

8 novembre 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 août 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 août 2026

Dernière vérification

1 juillet 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NCI-2021-11793 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186688 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • 10449 (Autre identifiant: CTEP)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Le NCI s'engage à partager les données conformément à la politique des NIH. Pour plus de détails sur la façon dont les données des essais cliniques sont partagées, accédez au lien vers la page de la politique de partage des données des NIH.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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