Testare la combinazione dei farmaci antitumorali ZEN003694 e Binimetinib in pazienti con tumori solidi avanzati/metastatici o non resecabili con alterazioni RAS e carcinoma mammario triplo negativo

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore solido avanzato/metastatico o non resecabile confermato istologicamente refrattario alla terapia standard o recidivato dopo la terapia standard

• I pazienti devono avere uno dei seguenti:

  • Per la parte 1 e 2 -

    • Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) (recettore degli estrogeni = < 1%, recettore del progesterone = < 1%, recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 0-1+ o non amplificato)

    • Tumore solido con alterazioni genomiche che attivano la segnalazione RAS, incluse mutazioni attivanti di KRAS, NRAS, HRAS o BRAF, mutazioni inattivanti di NF1 o fusioni di BRAF

      • Le alterazioni genomiche dovrebbero essere identificate localmente mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS). I rapporti genomici dei pazienti saranno esaminati dal team di supporto decisionale oncologico di precisione del MD Anderson Cancer Center (MDACC) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Per la Parte 1, i pazienti possono avere una malattia valutabile o misurabile. Per la Parte 2, i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1
• I pazienti devono essere >= 4 settimane oltre il trattamento con qualsiasi chemioterapia (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) o altra terapia sperimentale che includa agenti ormonali, biologici o mirati; o almeno 5 emivite da agenti ormonali, biologici o mirati, a seconda di quale sia più breve al momento dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essere >= 4 settimane oltre la radioterapia
• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi (AE) sull'uso di binimetinib e ZEN003694 (ZEN-3694) in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 125.000/mcL
• Emoglobina >= 8 g/dL o >= 5,6 mmol/L
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) OPPURE < 2,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Clearance della creatinina calcolata >= 60 ml/min/1,73 m^2 (basato sulla stima della velocità di filtrazione glomerulare calcolata in collaborazione con Chronic Kidney Disease-Epidemiology [CKD-EPI])
• Tempo di protrombina = < 1,5 x ULN
• Tempo di tromboplastina parziale =< 1,5 x ULN
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono eleggibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e qualsiasi sintomo neurologico è tornato a al basale, non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa ei tumori primari del SNC, che sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono ammissibili per questo studio
• I pazienti devono rientrare nella classificazione funzionale della New York Heart Association di classe 2B o superiore
• I pazienti devono avere QT corretto (QTcF) < 450 msec
• Gli effetti di ZEN003694 (ZEN-3694) e binimetinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti BETi sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio, e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di ZEN003694 (ZEN-3694) e binimetinib. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di ZEN003694 (ZEN-3694) e binimetinib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi (AE) a causa di una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> Grado 1) ad eccezione di alopecia e neuropatia periferica
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con carcinoma mammario con una precedente storia di positività del recettore ormonale non saranno ammissibili
• I pazienti con alterazioni genomiche che attivano la via PI3K, incluse mutazioni/delezioni inattivanti in PTEN e PIK3R1, amplificazioni in PIK3CA e mutazioni attivanti in PIK3CA, Akt o mTOR non saranno idonei
• Terapia precedente con inibitore BET, RAF, MEK o ERK
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ZEN003694 (ZEN-3694) e binimetinib
• Sono esclusi i pazienti che richiedono dosi terapeutiche di anticoagulanti. Sono ammessi i pazienti che assumono anticoagulanti (profilattici) a basso dosaggio (ad es. eparina a basso peso molecolare, warfarin a basso dosaggio, fondaparinux). I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei. Forti inibitori o induttori del CYP3A4 devono essere interrotti almeno 7 giorni prima della prima dose di ZEN003694. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions- tabella-substrati-inibitori-e-induttori). Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico. I pazienti dovrebbero evitare i farmaci che prolungano il QT
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ZEN003694 (ZEN-3694) e binimetinib sono un agente inibitore BETi e MEK, rispettivamente, con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ZEN003694 (ZEN-3694) e binimetinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ZEN003694 (ZEN-3694) e binimetinib
• Il paziente ha una storia di accidente cerebrovascolare, infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Sono esclusi i pazienti con qualsiasi condizione medica o diagnosi che potrebbe compromettere l'assorbimento di un farmaco somministrato per via orale (ad es. Gastrectomia, bypass ileale, diarrea cronica, gastroparesi)
• Il paziente ha una storia di occlusione della vena retinica
• Il paziente ha una storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale