Testa kombinationen av anticancerläkemedlen ZEN003694 och Binimetinib hos patienter med avancerade/metastaserande eller icke-opererbara solida tumörer med RAS-förändringar och trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade framskriden/metastaserande eller icke-opererbar solid tumör som är motståndskraftig mot standardbehandling eller har återfallit efter standardbehandling

• Patienter måste ha något av följande:

  • För del 1 och 2 -

    • Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) (östrogenreceptor =< 1 %, progesteronreceptor =< 1 %, human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 0-1+ eller icke-förstärkt)

    • Solid tumör med genomiska förändringar som aktiverar RAS-signalering inklusive aktiverande KRAS-, NRAS-, HRAS- eller BRAF-mutationer, inaktiverande NF1-mutationer eller BRAF-fusioner

      • Genomiska förändringar bör identifieras lokalt genom nästa generations sekvensering (NGS). Patientgenomiska rapporter kommer att granskas av MD Anderson Cancer Center (MDACC) Precision Oncology Decision Support team innan studiebehandlingen påbörjas
• För del 1 kan patienter ha evaluerbar eller mätbar sjukdom. För del 2 måste patienter ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
• Patienter måste vara >= 4 veckor efter behandling med någon kemoterapi (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) eller annan undersökningsterapi för att inkludera hormonella, biologiska eller målinriktade medel; eller minst 5 halveringstider från hormonella, biologiska eller målinriktade medel, beroende på vilket som är kortast vid tidpunkten för studiebehandlingsstart. Patienterna måste vara >= 4 veckor efter strålbehandling
• Ålder >= 18 år. Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata (AE) för närvarande finns tillgängliga för användning av binimetinib och ZEN003694 (ZEN-3694) hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 125 000/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) ELLER < 2,0 x ULN hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN
• Beräknat kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (baserat på den beräknade uppskattningen av glomerulär filtrationshastighet för Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
• Protrombintid =< 1,5 x ULN
• Partiell tromboplastintid =< 1,5 x ULN
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är kvalificerade för denna studie
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad terapi inte visar några tecken på progression genom bildbehandling under minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baseline, har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och använder inte steroider på minst 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit och primära CNS-cancer, som är uteslutna oavsett klinisk stabilitet
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna studie
• Patienter bör vara New York Heart Associations funktionella klassificering av klass 2B eller bättre
• Patienterna måste ha korrigerat QT (QTcF) < 450 msek
• Effekterna av ZEN003694 (ZEN-3694) och binimetinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom BETi-medel är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, under hela studiedeltagandet, och 4 månader efter slutförandet av ZEN003694 (ZEN-3694) och administrering av binimetinib. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av ZEN003694 (ZEN-3694) och binimetinib
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar (AE) på grund av tidigare anticancerterapi (d.v.s. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci och perifer neuropati
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Bröstcancerpatienter med en tidigare historia av hormonreceptorpositivitet kommer inte att vara berättigade
• Patienter med PI3K-vägaktiverande genomiska förändringar inklusive inaktiverande mutationer/deletioner i PTEN och PIK3R1, amplifieringar i PIK3CA och aktiverande mutationer i PIK3CA, Akt eller mTOR kommer inte att vara berättigade
• Tidigare behandling med BET, RAF, MEK eller ERK-hämmare
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ZEN003694 (ZEN-3694) och binimetinib
• Patienter som behöver terapeutiska doser av antikoagulering är uteslutna. Patienter som tar lågdos (profylaktisk) antikoagulation (t.ex. lågmolekylärt heparin, lågdos warfarin, fondaparinux) är tillåtna. Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade. Starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 måste avbrytas minst 7 dagar före den första dosen av ZEN003694. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions- bord-substrat-inhibitorer-och-inducerare). Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt. Patienter bör undvika mediciner som förlänger QT
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom ZEN003694 (ZEN-3694) och binimetinib är ett BETi- respektive MEK-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med ZEN003694 (ZEN-3694) och binimetinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med ZEN003694 (ZEN-3694) och binimetinib
• Patienten har en historia av cerebrovaskulär olycka, hjärtinfarkt eller instabil angina under de senaste 6 månaderna innan studiebehandlingen påbörjades
• Patienter med något medicinskt tillstånd eller diagnos som sannolikt skulle försämra absorptionen av ett oralt administrerat läkemedel (t.ex. gastrectomy, ileal bypass, kronisk diarré, gastropares) exkluderas
• Patienten har en historia av retinal venocklusion
• Patienten har en historia av pneumonit eller interstitiell lungsjukdom