在具有 RAS 改变和三阴性乳腺癌的晚期/转移性或不可切除实体瘤患者中测试抗癌药物 ZEN003694 和 Binimetinib 的组合

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的晚期/转移性或不可切除的实体瘤，且标准疗法难以治愈或标准疗法后复发

• 患者必须具有以下之一：

  • 对于第 1 部分和第 2 部分 -

    • 三阴性乳腺癌 (TNBC)（雌激素受体 =< 1%，孕激素受体 =< 1%，人表皮生长因子受体 2 0-1+ 或未扩增）

    • 具有激活 RAS 信号的基因组改变的实体瘤，包括激活 KRAS、NRAS、HRAS 或 BRAF 突变、失活 NF1 突变或 BRAF 融合

      • 应通过下一代测序 (NGS) 在本地识别基因组改变。 在开始研究治疗之前，患者基因组报告将由 MD 安德森癌症中心 (MDACC) 精准肿瘤学决策支持团队进行审查
• 对于第 1 部分，患者可能患有可评估或可测量的疾病。 对于第 2 部分，患者必须具有实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 可测量的疾病
• 患者必须在接受任何化疗（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）或其他包括激素、生物或靶向药物在内的研究性治疗后 >= 4 周；或至少 5 个来自激素、生物或靶向药物的半衰期，以研究治疗开始时较短者为准。 患者必须在放疗后 >= 4 周
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用 binimetinib 和 ZEN003694 (ZEN-3694) 的剂量或不良事件 (AE) 数据，因此儿童被排除在本研究之外
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 125,000/mcL
• 血红蛋白 >= 8 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN) 或 < 2.0 x ULN 在有记录的吉尔伯特综合征患者中
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN
• 计算的肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2（基于计算的慢性肾脏病流行病学协作 [CKD-EPI] 肾小球滤过率估计）
• 凝血酶原时间 =< 1.5 x ULN
• 部分凝血活酶时间 =< 1.5 x ULN
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加本研究
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合条件
• 如果在以中枢神经系统 (CNS) 为导向的治疗后进行的脑部影像学随访表明在研究治疗的首次给药前至少 4 周内没有任何进展证据并且任何神经系统症状已恢复至基线，没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在第一次研究治疗之前至少 7 天没有使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎和原发性中枢神经系统癌症，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本研究的条件
• 患者应达到纽约心脏协会功能分类 2B 级或更好
• 患者的校正 QT (QTcF) 必须 < 450 毫秒
• ZEN003694 (ZEN-3694) 和 binimetinib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知 BETi 药物会致畸，育龄女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和 4 ZEN003694 (ZEN-3694) 和比尼美替尼给药完成后数月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 ZEN003694 (ZEN-3694) 和比尼美替尼给药后 4 个月采取充分的避孕措施
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 的参与者也有资格

排除标准：

• 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件 (AE) 中恢复的患者，脱发和周围神经病变除外
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 既往有激素受体阳性病史的乳腺癌患者不符合资格
• PI3K 通路激活基因组改变（包括 PTEN 和 PIK3R1 的失活突变/缺失、PIK3CA 的扩增以及 PIK3CA、Akt 或 mTOR 的激活突变）的患者将不符合资格
• 先前使用 BET、RAF、MEK 或 ERK 抑制剂进行治疗
• 归因于与 ZEN003694 (ZEN-3694) 和 binimetinib 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 需要治疗剂量的抗凝治疗的患者被排除在外。 允许服用低剂量（预防性）抗凝药（例如，低分子肝素、低剂量华法林、磺达肝素）的患者。 接受任何 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者不符合资格。 CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂必须在 ZEN003694 首次给药前至少 7 天停用。 由于这些药物的清单不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要（https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-表底物抑制剂和诱导剂）。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品。 患者应避免使用会延长 QT 的药物
• 患有无法控制的并发疾病的患者
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 ZEN003694 (ZEN-3694) 和 binimetinib 分别是 BETi 和 MEK 抑制剂，具有致畸或流产的潜在作用。 由于母亲接受 ZEN003694 (ZEN-3694) 和比尼美替尼治疗后继发于哺乳婴儿的 AE 存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 ZEN003694 (ZEN-3694) 和比尼美替尼治疗，则应停止母乳喂养
• 患者在研究治疗开始前的 6 个月内有脑血管意外、心肌梗塞或不稳定型心绞痛病史
• 患有任何可能影响口服药物吸收的医疗状况或诊断的患者（例如，胃切除术、回肠旁路术、慢性腹泻、胃轻瘫）被排除在外
• 患者有视网膜静脉阻塞病史
• 患者有肺炎或间质性肺病病史