Testování kombinace protirakovinných léků ZEN003694 a binimetinibu u pacientek s pokročilým/metastatickým nebo neresekovatelným solidním nádorem se změnami RAS a trojnásobně negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený pokročilý/metastatický nebo neresekovatelný solidní nádor, který je refrakterní na standardní léčbu nebo po standardní léčbě relaboval

• Pacienti musí mít jednu z následujících možností:

  • Pro část 1 a 2 -

    • Triple negativní karcinom prsu (TNBC) (estrogenový receptor =< 1 %, progesteronový receptor =< 1 %, receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 0-1+ nebo neamplifikované)

    • Solidní nádor s genomovými změnami aktivující signalizaci RAS včetně aktivace mutací KRAS, NRAS, HRAS nebo BRAF, inaktivace mutací NF1 nebo fúzí BRAF

      • Genomické změny by měly být identifikovány lokálně sekvenováním nové generace (NGS). Genomické zprávy pacientů budou před zahájením studie přezkoumány týmem podpory pro přesné rozhodování onkologického centra MD Anderson Cancer Center (MDACC)
• V části 1 mohou mít pacienti hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění. V části 2 musí mít pacienti měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1
• Pacienti musí být >= 4 týdny po léčbě jakoukoli chemoterapií (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) nebo jinou hodnocenou terapií zahrnující hormonální, biologickou nebo cílenou léčbu; nebo alespoň 5 poločasů z hormonálních, biologických nebo cílených látek, podle toho, co je kratší v době zahájení studijní léčby. Pacienti musí být >= 4 týdny po radioterapii
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích (AE) o použití binimetinibu a ZEN003694 (ZEN-3694) u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 125 000/mcl
• Hemoglobin >= 8 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) NEBO < 2,0 x ULN u pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Vypočtená clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 (na základě vypočteného odhadu rychlosti glomerulární filtrace v rámci spolupráce chronického onemocnění ledvin a epidemiologie [CKD-EPI])
• Protrombinový čas =< 1,5 x ULN
• Parciální tromboplastinový čas =< 1,5 x ULN
• Do této studie jsou vhodní pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnoty, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a neužívají steroidy alespoň 7 dní před první dávkou studijní léčby. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu a primární karcinomy CNS, které jsou vyloučeny bez ohledu na klinickou stabilitu
• Do této studie jsou vhodní pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• Pacienti by měli mít funkční klasifikaci podle New York Heart Association třídy 2B nebo lepší
• Pacienti musí mít korigovaný QT (QTcF) < 450 ms
• Účinky ZEN003694 (ZEN-3694) a binimetinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože jsou látky BETi známé jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii, a 4 měsíců po ukončení podávání ZEN003694 (ZEN-3694) a binimetinibu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání ZEN003694 (ZEN-3694) a binimetinibu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie a periferní neuropatie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacientky s rakovinou prsu s předchozí pozitivitou hormonálních receptorů nebudou zahrnuty
• Pacienti s genomovými alteracemi aktivujícími dráhu PI3K, včetně inaktivačních mutací/delecí v PTEN a PIK3R1, amplifikace v PIK3CA a aktivačních mutací v PIK3CA, Akt nebo mTOR, nebudou způsobilí.
• Předchozí léčba inhibitory BET, RAF, MEK nebo ERK
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ZEN003694 (ZEN-3694) a binimetinibu
• Pacienti vyžadující terapeutické dávky antikoagulace jsou vyloučeni. Pacienti užívající nízké dávky (profylaktické) antikoagulace (např. nízkomolekulární heparin, nízkodávkovaný warfarin, fondaparinux) jsou povoleni. Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 musí být vysazeny nejméně 7 dní před první dávkou ZEN003694. Protože seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions- tabulka-substráty-inhibitory-a-induktory). V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt. Pacienti by se měli vyhýbat lékům, které prodlužují QT
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ZEN003694 (ZEN-3694) a binimetinib jsou inhibitory BETi a MEK s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem ZEN003694 (ZEN-3694) a binimetinibem, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem ZEN003694 (ZEN-3694) a binimetinibem.
• Pacient měl v anamnéze cerebrovaskulární příhodu, infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris během předchozích 6 měsíců před zahájením studie
• Pacienti s jakýmkoli zdravotním stavem nebo diagnózou, která by pravděpodobně narušila absorpci perorálně podávaného léku (např. gastrektomie, ileální bypass, chronický průjem, gastroparéza) jsou vyloučeni.
• Pacient má v anamnéze okluzi retinální žíly
• Pacient má v anamnéze pneumonitidu nebo intersticiální plicní onemocnění