Testando a combinação das drogas anticancerígenas ZEN003694 e binimetinibe em pacientes com tumores sólidos avançados/metastáticos ou irressecáveis ​​com alterações de RAS e câncer de mama triplo negativo

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumor sólido avançado/metastático ou irressecável confirmado histologicamente, refratário à terapia padrão ou recaído após a terapia padrão

• Os pacientes devem ter um dos seguintes:

  • Para Parte 1 e 2 -

    • Câncer de mama triplo negativo (TNBC) (receptor de estrogênio = < 1%, receptor de progesterona = < 1%, receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 0-1+ ou não amplificado)

    • Tumor sólido com alteração(ões) genômica(s) que ativa(m) a sinalização RAS, incluindo mutações ativadoras de KRAS, NRAS, HRAS ou BRAF, mutações inativadoras de NF1 ou fusões BRAF

      • Alterações genômicas devem ser identificadas localmente por sequenciamento de próxima geração (NGS). Os relatórios genômicos dos pacientes serão revisados ​​pela equipe de Apoio à Decisão em Oncologia de Precisão do MD Anderson Cancer Center (MDACC) antes do início do tratamento do estudo
• Para a Parte 1, os pacientes podem ter doença avaliável ou mensurável. Para a Parte 2, os pacientes devem ter doença mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1
• Os pacientes devem estar >= 4 semanas após o tratamento com qualquer quimioterapia (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) ou outra terapia experimental para incluir agentes hormonais, biológicos ou direcionados; ou pelo menos 5 meias-vidas de agentes hormonais, biológicos ou direcionados, o que for menor no momento do início do tratamento do estudo. Os pacientes devem estar >= 4 semanas após a radioterapia
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos (EA) disponíveis sobre o uso de binimetinibe e ZEN003694 (ZEN-3694) em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 125.000/mcL
• Hemoglobina >= 8 g/dL ou >= 5,6 mmol/L
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) OU < 2,0 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert documentada
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Depuração de creatinina calculada >= 60 mL/min/1,73 m^2 (com base na estimativa calculada da taxa de filtração glomerular da colaboração Doença Renal Crônica-Epidemiologia [CKD-EPI])
• Tempo de protrombina = < 1,5 x LSN
• Tempo de tromboplastina parcial = < 1,5 x LSN
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos retornaram para linha de base, não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa e cânceres primários do SNC, que são excluídos independentemente da estabilidade clínica
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Os pacientes devem ter classificação funcional da New York Heart Association de classe 2B ou melhor
• Os pacientes devem ter QT corrigido (QTcF) < 450 mseg
• Os efeitos de ZEN003694 (ZEN-3694) e binimetinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes BETi são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo, e 4 meses após a conclusão da administração de ZEN003694 (ZEN-3694) e binimetinibe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão do ZEN003694 (ZEN-3694) e administração de binimetinibe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legal autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos (EAs) devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > Grau 1), com exceção de alopecia e neuropatia periférica
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com câncer de mama com histórico anterior de positividade para receptores hormonais não serão elegíveis
• Pacientes com alterações genômicas ativadoras da via PI3K, incluindo mutações/deleções inativadoras em PTEN e PIK3R1, amplificações em PIK3CA e mutações ativadoras em PIK3CA, Akt ou mTOR não serão elegíveis
• Terapia prévia com inibidor BET, RAF, MEK ou ERK
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a ZEN003694 (ZEN-3694) e binimetinibe
• Os pacientes que necessitam de doses terapêuticas de anticoagulação são excluídos. Pacientes que tomam anticoagulação de baixa dose (profilática) (por exemplo, heparina de baixo peso molecular, varfarina de baixa dose, fondaparinux) são permitidos. Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis. Inibidores fortes ou indutores de CYP3A4 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes da primeira dose de ZEN003694. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica frequentemente atualizada (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions- tabela-substratos-inibidores-e-indutores). Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas. Os pacientes devem evitar medicamentos que prolonguem o intervalo QT
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ZEN003694 (ZEN-3694) e binimetinibe são um agente inibidor de BETi e MEK, respectivamente, com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundário ao tratamento da mãe com ZEN003694 (ZEN-3694) e binimetinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ZEN003694 (ZEN-3694) e binimetinibe
• O paciente tem histórico de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo
• Pacientes com qualquer condição médica ou diagnóstico que provavelmente prejudicaria a absorção de um medicamento administrado por via oral (por exemplo, gastrectomia, derivação ileal, diarreia crônica, gastroparesia) são excluídos
• O paciente tem histórico de oclusão da veia da retina
• O paciente tem história de pneumonite ou doença pulmonar intersticial