Tutkimus Siremadliinista yhdistelmänä Venetoclax Plus -atsasitidiinin kanssa aikuisilla potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia (AML), jotka eivät ole kelvollisia kemoterapiaan.
Vaiheen Ib/II avoin annosvahvistus, konseptitutkimus Siremadliinista yhdistelmänä Venetoclax Plus -atsasitidiinin kanssa sopimattomilla aikuisilla AML-osallistujilla, jotka reagoivat epäoptimaalisesti ensimmäisen linjan Venetoclax Plus -atsasitidiinihoitoon, ja osallistujilla, joilla on äskettäin AML-diagnoosi todettu unfit Korkean riskin kliiniset ominaisuudet
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämän tutkimuksen ensisijainen tarkoitus on arvioida, voiko siremadliini yhdistettynä venetoklaksin ja atsasitidiinin kanssa tehostaa kliinistä vastetta kelpaamattomilla AML-potilailla ilman, että hoidon aiheuttamia toksisuustasoja ei ole hyväksyttävää. Suositeltua siremadliiniannosta yhdessä venetoklaksin ja atsasitidiinin kanssa tutkitaan lisää laajennusvaiheessa, ja alustava tehokkuus täydellisen remission (CR) saavuttamisessa arvioidaan osallistujilla, jotka reagoivat epäoptimaalisesti ensimmäisen linjan venetoklaxin ja atsasitidiinin kanssa. hoitoon.
Tutkimus tehdään kahdessa osassa. Osan 1 (Safety Run-in) ensisijainen tarkoitus on sulkea pois siremadliinin liiallinen toksisuus, kun sitä annetaan yhdessä venetoklaksin ja atsasitidiinin kanssa, kun taas osan 2 (Laajentaminen) ensisijainen tarkoitus on arvioida siremadliinin alustavaa tehoa yhdistettynä venetoklaksin kanssa. plus atsasitidiini vastaavassa potilaspopulaatiossa.
Tutkimushoito (siremadliini yhdistelmänä venetoklaksin ja atsasitidiinin kanssa) annetaan sykleissä, joiden suunniteltu kesto on 28 päivää, ja sitä jatketaan, kunnes osallistujat kokevat taudin etenemistä/relapsia tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
Turvaajo-osaan otetaan mukaan 9-15 osallistujaa kumpaankin käsivarteen. Noin 3-6 osallistujaa otetaan mukaan siremadliinin aloitusannostasolla yhdessä venetoklaksin ja atsasitidiinin kanssa molemmissa käsissä itsenäisesti. Edellyttäen, että aloitusannostaso määritetään turvalliseksi, noin 6-9 osallistujaa otetaan lisää annostasolle +1. Turvallisuusarviointikokouksia pidetään, joihin osallistuvat tutkijat ja sponsoriryhmä tekevät päätöksiä siremadliinin annosta ja määrittävät suositellun annoksen laajentamista varten. Noin 26 potilasta hoidetaan suositellulla annoksella laajennusosassa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Hong Kong, Hong Kong, 999077
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Beersheba, Israel, 8457108
- Novartis Investigative Site
-
Jerusalem, Israel, 9112001
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
BO
-
Bologna, BO, Italia, 40138
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Kuala Selangor, Malesia, 68000
- Novartis Investigative Site
-
-
Kedah
-
Alor Star, Kedah, Malesia, 05460
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Balcova
-
Izmir, Balcova, Turkki (Türkiye), 35340
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Budapest, Unkari, H-1083
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Yhdysvallat, 97239
- Oregon Health Sciences University
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Yhdysvallat, 78246
- Texas Oncology Sammons Cancer Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoituspäivänä: käsivarsi 1 ja käsivarsi 2: ≥ 18 vuotta
- Osallistujat, joilla on diagnosoitu AML WHO 2016 -luokituksen perusteella (Arber et al 2016), jotka eivät ole oikeutettuja tavanomaiseen induktiokemoterapiaan ja: Käsivarsi 1: ovat saaneet vähintään 2 sykliä ja enintään 4 sykliä ensimmäisen linjan venetoklaksi- ja atsasitidiinihoitoa ja he ovat saaneet ei ole saavuttanut CR-, CRi-, CRh- tai MLFS-arvoa.
Käsivarsi 2: äskettäin diagnosoitu AML, jolla on haitallinen geneettisen riskin kerrostuminen (ELN 2022:n mukaan) (paitsi TP53-mutaatiopositiiviset osallistujat).
Osallistujan on katsottava kelpaamattomaksi standardin intensiivisen hoidon induktiokemoterapiaan, joka määritellään seuraavasti:
- 75-vuotias; TAI
- 18–74-vuotiaat, joilla on vähintään yksi seuraavista samanaikaisista sairauksista: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskyky 2 tai 3; Sydämen anamneesissa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (CHF), joka vaatii hoitoa tai ejektiofraktio ≤ 50 % tai krooninen stabiili angina; DLCO ≤ 65 % tai FEV1 ≤ 65 %.
Osallistujilla on oltava ECOG-suorituskyky:
0-2 ≥ 75-vuotiaille osallistujille. TAI 0–3 osallistujille, joiden ikä on ≥ 18–74 vuotta.
- WBC < 25x109/l
- AST ja ALT ≤ 3 × ULN
- Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi altistuminen MDM2-estäjähoidolle milloin tahansa.
- Osallistujat, joilla on TP53-mutaatiopositiivinen.
- Osallistujat, joilla on del17p.
- Osallistujat, joilla on AML-M3 / APL (akuutti promyelosyyttinen leukemia), PML-RARA (promyelosyyttinen leukemia / retinoiinihapporeseptori alfa) tai Downin oireyhtymän sekundaarinen AML.
- Osallistujat, joita hoidettiin FLT3-estäjillä
- Osallistujat, jotka tarvitsevat hoitoa kohtalaisilla tai vahvoilla CYP3A4-indusoijilla 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai joiden odotetaan saavan kohtalaisia tai vahvoja CYP3A4-induktoreita koko tutkimuksen ajan
- Osallistujat, jotka tarvitsevat hoitoa CYP3A4/5-substraateilla, joilla on kapea terapeuttinen indeksi.
Lopussa voidaan soveltaa muita protokollan määrittelemiä sisällyttämis-/poissulkemiskriteerejä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Arm 1: Adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to standard of care
Unfit adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to at least 2 and not more than 4 cycles of first-line venetoclax plus azacitidine therapy.
Siremadlin was adminstered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
|
Venetoclax on tabletti, joka otetaan suun kautta kerran päivässä (QD), ja sen vahvuudet ovat 10 mg, 50 mg ja 100 mg.
Siremadlin on kapseli, joka otetaan suun kautta kerran päivässä (QD) ja sitä on saatavilla 10 mg, 20 mg ja 30 mg vahvuuksina
Muut nimet:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
|
|
Kokeellinen: Arm 2: Adult participants with newly diagnosed unfit AML with high risk clinical features
Adult participants with unfit AML who were newly diagnosed and presenting with high-risk clinical features (which related to factors conferring to a low likelihood of response to venetoclax plus azacitidine) and with adverse genetic risk stratification (according to ELN 2022) (Except TP53 mutation positive participants).
Siremadlin was administered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
|
Venetoclax on tabletti, joka otetaan suun kautta kerran päivässä (QD), ja sen vahvuudet ovat 10 mg, 50 mg ja 100 mg.
Siremadlin on kapseli, joka otetaan suun kautta kerran päivässä (QD) ja sitä on saatavilla 10 mg, 20 mg ja 30 mg vahvuuksina
Muut nimet:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Percentage of participants with Dose Limiting Toxicities (DLTs) as per investigator assessment reported during the first cycle (separately in Arm 1 & Arm 2)
Aikaikkuna: From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
|
A dose-limiting toxicity (DLT) is defined as an adverse event (AE) or abnormal laboratory value considered by the Investigator to be at least possibly related to siremadlin as a single contributor or in combination with other component(s) of study treatment that occurs beginning the first day of siremadlin dosing in the study until end of cycle 1.
|
From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
|
|
Percentage of participants achieving a complete remission (CR) rate at recommended dose for expansion (RDE) as per investigator assessment (Arm 1 only)
Aikaikkuna: At least 7 cycles (196 days)
|
Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
|
At least 7 cycles (196 days)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
PK-parametri: Siremadliinin, venetoklaksin ja atsasitidiinin Tmax (haarat 1 ja 2)
Aikaikkuna: jopa 3 vuotta
|
Siremadliinin, venetoklaksin ja atsasitidiinin PK-parametri Tmax ja pitoisuus vs. aikaprofiilit.
Tmax on aika, joka kuluu plasman, veren, seerumin tai muun kehon nesteen enimmäispitoisuuden saavuttamiseen lääkkeen antamisen jälkeen (aika).
|
jopa 3 vuotta
|
|
Farmakokineettiset (PK) parametrit: siremadliinin, venetoklaksin ja atsasitidiinin AUC-arvot (haarat 1 ja 2)
Aikaikkuna: jopa 3 vuotta
|
AUC0-t: Pitoisuuden ja aikakäyrän alla oleva alue (AUC) ajankohdasta nolla tiettyyn ajankohtaan. AUClast on AUC ajankohdasta nolla viimeiseen kvantitatiiviseen pitoisuuspisteeseen (viimeiseen) (massa x aika x tilavuus -1). AUCtau on AUC annosteluvälin loppuun asti, koska mahdollisuuksien mukaan PK-näytteet kerätään 24 tuntia siremadliinin ja venetoklaksin annoksen jälkeen. Vakaa tila oletetaan päivänä 5 (AUCtau, ss) jatkuvan annostelun yhteydessä. |
jopa 3 vuotta
|
|
PK-parametri: siremadliinin, venetoklaksin ja atsasitidiinin Cmax (haarat 1 ja 2)
Aikaikkuna: jopa 3 vuotta
|
Siremadliinin, venetoklaksin ja atsasitidiinin PK:n karakterisoimiseksi yhdistelmänä kumpaankin käsivarteen.
Cmax on suurin (huippu) havaittu plasman, veren, seerumin tai muun kehon nesteen lääkeainepitoisuus lääkkeen annon jälkeen (massa x tilavuus -1)
|
jopa 3 vuotta
|
|
Percentage of participants achieving complete remission (CR) as per Investigator assessment (Arm 2 only)
Aikaikkuna: up to 3 years
|
Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
|
up to 3 years
|
|
Time from date of the first documented CR to the date of the first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Aikaikkuna: up to 3 years
|
Duration of CR is defined as time from the date of the first documented CR to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. Assessment of duration of CR in participants who achieved a CR. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
|
|
Percentage of participants achieving CR or complete remission with partial hematological recovery (CRh) (Arm 1 & 2)
Aikaikkuna: up to 3 years
|
Assessed by CR/CRh rate.
CR/CRh rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRh as per investigator assessment.
|
up to 3 years
|
|
Percentage of participants achieving CR or complete remission with incomplete hematological recovery (CRi) (Arm 1 and Arm 2)
Aikaikkuna: up to 3 years
|
Assessed by CR/CRi rate.
CR/CRi rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRi as per investigator assessment.
|
up to 3 years
|
|
Time from the date of the first documented CR/CRh to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Aikaikkuna: up to 3 years
|
Assessed by duration of CR/CRh. Duration of CR/CRh is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
|
|
Time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Aikaikkuna: up to 3 years
|
Assessed by duration of CR/CRi. Duration of CR/CRi is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination |
up to 3 years
|
|
Overall Survival (OS) (Arm 1 and Arm 2 separately)
Aikaikkuna: up to 3 years
|
OS is the time from start of treatment to death due to any cause. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
|
|
Early mortality (Arm 1 and Arm 2)
Aikaikkuna: 30 days & 60 days from start of study treatment
|
Early mortality is the percentage of participants who died due to any cause from start of treatment until 30- and 60-day.
|
30 days & 60 days from start of study treatment
|
|
Percentage of CR- Measurable Residual Disease (MRD) negative overall and in participants achieving a CR, CR/CRh, and CR/CRi (Arm 1 and Arm 2)
Aikaikkuna: up to 3 years
|
Assessed by MRD-negativity rate.
MRD negativity rate is defined as the percentage of participants with a CR/CRh/CRi-MRD negative sample.
|
up to 3 years
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojohtaja: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Leukemia, myeloidi
- Leukemia
- Hemic- ja imusuutteet
- Leukemia, myelooinen, akuutti
- Orgaaniset kemikaalit
- Heterosykliset yhdisteet, 1-rengas
- Heterosykliset yhdisteet
- Nukleiinihapot, nukleotidit ja nukleosidit
- Syytidiini
- Pyrimidiininnukleosidit
- Pyrimidiinit
- AZA -yhdisteet
- Nukleosidit
- Ribonukleosidit
- Atsasitidiini
- Venetoclax
- Siremadlin
Muut tutkimustunnusnumerot
- CHDM201I12201
- 2021-001165-21 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Novartis on sitoutunut jakamaan pätevien ulkopuolisten tutkijoiden kanssa, käyttämään potilastason tietoja ja tukikelpoisten tutkimusten kliinisiä asiakirjoja. Riippumaton arviointilautakunta tarkistaa ja hyväksyy nämä pyynnöt tieteellisten ansioiden perusteella. Kaikki toimitetut tiedot anonymisoidaan tutkimukseen osallistuneiden potilaiden yksityisyyden kunnioittamiseksi sovellettavien lakien ja määräysten mukaisesti.
Tämä tutkimustietojen saatavuus on www.clinicalstudydatarequest.com -sivustossa kuvattujen kriteerien ja prosessin mukaisesti.
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .