A Siremadlin és a Venetoclax Plus Azacitidin kombinációjának vizsgálata akut myeloid leukémiában (AML) szenvedő, kemoterápiára alkalmatlan felnőtt résztvevőknél.
Az Ib/II. fázisú nyílt dózismegerősítés, a Siremadlin és a Venetoclax Plus Azacitidin kombináció koncepciójának bizonyítása olyan alkalmatlan felnőtt AML-résztvevőknél, akik szuboptimálisan reagáltak az első vonalbeli Venetoclax Plus azacitidin-kezelésre, valamint olyan résztvevőknél, akiknél újonnan diagnosztizáltak AML-t Magas kockázatú klinikai jellemzők
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja annak felmérése, hogy a siremadlin venetoclaxszal és azacitidinnel kombinálva fokozhatja-e a klinikai választ alkalmatlan AML-es betegekben a kezelés során felmerülő toxicitások elfogadhatatlan szintje nélkül. A siremadlin Venetoclax és azacitidin kombinációjával kombinált ajánlott adagját az expanziós fázisban tovább kell vizsgálni, és értékelni fogják a teljes remisszió (CR) elérésének előzetes hatékonyságát azoknál a résztvevőknél, akik szuboptimálisan reagáltak az első vonalbeli venetoclax plusz azacitidinre. kezelés.
A tanulmány két részből áll majd. Az 1. rész (Biztonsági bejáratás) elsődleges célja a siremadlin túlzott toxicitásának kizárása, ha venetoclax-szal és azacitidinnel együtt adják, míg a 2. rész (Bővítés) elsődleges célja a siremadlin előzetes hatékonyságának értékelése venetoclax-szal kombinálva. plusz azacitidint az adott betegpopulációban.
A vizsgálati kezelést (siremadlin venetoklaxszal és azacitidinnel kombinálva) 28 napos tervezett időtartamú ciklusokban adják be, és addig folytatják, amíg a résztvevők a betegség progresszióját/relapszusát vagy elfogadhatatlan toxicitást tapasztalnak.
A Biztonsági befutó részben 9-15 résztvevőt neveznek be mindkét karba. Körülbelül 3-6 résztvevőt vesznek fel a siremadlin kezdő dózisszintjére, venetoclax-szal és azacitidinnel kombinálva, mindkét karon egymástól függetlenül. Feltéve, hogy a kezdő dózisszintet biztonságosnak ítélik meg, körülbelül 6-9 további résztvevőt vesznek fel a +1 dózisszintre. Biztonsági felülvizsgálati értekezletekre kerül sor a részt vevő vizsgálók és a szponzori csoport részvételével, hogy döntéseket hozzanak a siremadlin dózisával kapcsolatban, és meghatározzák az ajánlott adagot a bővítéshez. Körülbelül 26 beteget kezelnek az ajánlott adaggal a bővítési részben.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Egyesült Államok, 97239
- Oregon Health Sciences University
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Egyesült Államok, 78246
- Texas Oncology Sammons Cancer Center
-
-
-
-
-
Hong Kong, Hong Kong, 999077
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Beersheba, Izrael, 8457108
- Novartis Investigative Site
-
Jerusalem, Izrael, 9112001
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Budapest, Magyarország, H-1083
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Kuala Selangor, Malaysia, 68000
- Novartis Investigative Site
-
-
Kedah
-
Alor Star, Kedah, Malaysia, 05460
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
BO
-
Bologna, BO, Olaszország, 40138
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Balcova
-
Izmir, Balcova, Törökország (Türkiye), 35340
- Novartis Investigative Site
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Életkor a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap (ICF) aláírásának időpontjában: 1. kar és 2. kar: ≥ 18 év
- Azok a résztvevők, akiknél AML-t diagnosztizáltak a WHO 2016-os besorolása alapján (Arber et al 2016), akik nem jogosultak standard indukciós kemoterápiára, és: 1. kar: legalább 2 és legfeljebb 4 ciklus első vonalbeli venetoklax plusz azacitidin kezelésben részesültek, és nem ért el CR, CRi, CRh vagy MLFS értéket.
2. kar: újonnan diagnosztizált AML káros genetikai kockázatú rétegződéssel (ELN 2022 szerint) (kivéve a TP53 mutáció pozitív résztvevőket).
A résztvevőt alkalmatlannak kell tekinteni a standard intenzív indukciós kemoterápiára, amelyet a következők határoznak meg:
- 75 éves kor; VAGY
- 18 és 74 év közöttiek, akiknél az alábbi társbetegségek legalább egyike áll fenn: Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) Teljesítménystátusza 2 vagy 3; Pangásos szívelégtelenség (CHF) a kórtörténetben, amely kezelést igényel, vagy az ejekciós frakció ≤ 50%, vagy krónikus stabil angina; DLCO ≤ 65% vagy FEV1 ≤ 65%.
A résztvevőknek ECOG teljesítmény státusszal kell rendelkezniük:
0-tól 2-ig a 75 évesnél idősebb résztvevők esetében. VAGY 0 és 3 között a 18 és 74 év közötti ≥ résztvevők esetében.
- WBC < 25x109/L
- AST és ALT ≤ 3 × ULN
- Becsült glomeruláris szűrési sebesség (eGFR)≥ 60 ml/perc/1,73 m2
Kizárási kritériumok:
- MDM2-inhibitor terápia előzetes expozíciója bármikor.
- TP53 mutáció pozitív résztvevők.
- A résztvevők del17p.
- Résztvevők AML-M3 / APL (akut promielocitás leukémia) és PML-RARA (Promyelocytás leukémia/retinoinsav receptor alfa) vagy Down-szindróma másodlagos AML-ben.
- FLT3-gátlókkal kezelt résztvevők
- Azok a résztvevők, akiknek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül közepes vagy erős CYP3A4-induktorokkal kell kezelni, vagy várhatóan mérsékelt vagy erős CYP3A4-induktorokat kapnak a vizsgálat teljes ideje alatt
- Olyan résztvevők, akiknek szűk terápiás indexű CYP3A4/5 szubsztrátjaival kell kezelni.
A végén más, a protokollban meghatározott felvételi/kizárási kritériumok is alkalmazhatók
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Arm 1: Adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to standard of care
Unfit adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to at least 2 and not more than 4 cycles of first-line venetoclax plus azacitidine therapy.
Siremadlin was adminstered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
|
A Venetoclax egy tabletta, amelyet naponta egyszer szájon át kell bevenni (QD), és 10 mg, 50 mg és 100 mg hatáserősségben kapható.
A Siremadlin egy kapszula, amelyet naponta egyszer szájon át kell bevenni (QD), és 10 mg, 20 mg és 30 mg hatáserősségben kapható.
Más nevek:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
|
|
Kísérleti: Arm 2: Adult participants with newly diagnosed unfit AML with high risk clinical features
Adult participants with unfit AML who were newly diagnosed and presenting with high-risk clinical features (which related to factors conferring to a low likelihood of response to venetoclax plus azacitidine) and with adverse genetic risk stratification (according to ELN 2022) (Except TP53 mutation positive participants).
Siremadlin was administered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
|
A Venetoclax egy tabletta, amelyet naponta egyszer szájon át kell bevenni (QD), és 10 mg, 50 mg és 100 mg hatáserősségben kapható.
A Siremadlin egy kapszula, amelyet naponta egyszer szájon át kell bevenni (QD), és 10 mg, 20 mg és 30 mg hatáserősségben kapható.
Más nevek:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Percentage of participants with Dose Limiting Toxicities (DLTs) as per investigator assessment reported during the first cycle (separately in Arm 1 & Arm 2)
Időkeret: From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
|
A dose-limiting toxicity (DLT) is defined as an adverse event (AE) or abnormal laboratory value considered by the Investigator to be at least possibly related to siremadlin as a single contributor or in combination with other component(s) of study treatment that occurs beginning the first day of siremadlin dosing in the study until end of cycle 1.
|
From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
|
|
Percentage of participants achieving a complete remission (CR) rate at recommended dose for expansion (RDE) as per investigator assessment (Arm 1 only)
Időkeret: At least 7 cycles (196 days)
|
Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
|
At least 7 cycles (196 days)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
PK paraméter: a siremadlin, a venetoclax és az azacitidin Tmax-a (1. és 2. kar)
Időkeret: legfeljebb 3 évig
|
A sziremadlin, a venetoclax és az azacitidin PK paramétere Tmax és koncentráció az idő függvényében.
A Tmax a maximális (csúcs) plazma-, vér-, szérum- vagy más testfolyadék gyógyszerkoncentráció elérésének ideje a gyógyszer beadása után (idő).
|
legfeljebb 3 évig
|
|
Farmakokinetikai (PK) paraméterek: a siremadlin, a venetoclax és az azacitidin AUC-értékei (1. és 2. kar)
Időkeret: legfeljebb 3 évig
|
AUC0-t: A koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a nulla időponttól a meghatározott időpontig. Az AUClast az AUC nulla időponttól az utolsó számszerűsíthető koncentrációpontig (utolsó) (tömeg x idő x térfogat -1). Az AUCtau az AUC az adagolási intervallum végéig, mivel ha lehetséges, PK-mintákat gyűjtenek a siremadlin és a venetoclax adagolása után 24 órával. Folyamatos adagolás esetén a steady-state az 5. napon (AUCtau, ss) feltételezhető. |
legfeljebb 3 évig
|
|
PK paraméter: a siremadlin, a venetoclax és az azacitidin Cmax-ja (1. és 2. kar)
Időkeret: legfeljebb 3 évig
|
A siremadlin, a venetoclax és az azacitidin PK-jának jellemzése mindkét karban kombinációban.
A Cmax a maximális (csúcs) megfigyelt plazmában, vérben, szérumban vagy más testfolyadékban megfigyelt gyógyszerkoncentráció a gyógyszer beadását követően (tömeg × térfogat -1)
|
legfeljebb 3 évig
|
|
Percentage of participants achieving complete remission (CR) as per Investigator assessment (Arm 2 only)
Időkeret: up to 3 years
|
Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
|
up to 3 years
|
|
Time from date of the first documented CR to the date of the first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Időkeret: up to 3 years
|
Duration of CR is defined as time from the date of the first documented CR to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. Assessment of duration of CR in participants who achieved a CR. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
|
|
Percentage of participants achieving CR or complete remission with partial hematological recovery (CRh) (Arm 1 & 2)
Időkeret: up to 3 years
|
Assessed by CR/CRh rate.
CR/CRh rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRh as per investigator assessment.
|
up to 3 years
|
|
Percentage of participants achieving CR or complete remission with incomplete hematological recovery (CRi) (Arm 1 and Arm 2)
Időkeret: up to 3 years
|
Assessed by CR/CRi rate.
CR/CRi rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRi as per investigator assessment.
|
up to 3 years
|
|
Time from the date of the first documented CR/CRh to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Időkeret: up to 3 years
|
Assessed by duration of CR/CRh. Duration of CR/CRh is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
|
|
Time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Időkeret: up to 3 years
|
Assessed by duration of CR/CRi. Duration of CR/CRi is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination |
up to 3 years
|
|
Overall Survival (OS) (Arm 1 and Arm 2 separately)
Időkeret: up to 3 years
|
OS is the time from start of treatment to death due to any cause. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
|
|
Early mortality (Arm 1 and Arm 2)
Időkeret: 30 days & 60 days from start of study treatment
|
Early mortality is the percentage of participants who died due to any cause from start of treatment until 30- and 60-day.
|
30 days & 60 days from start of study treatment
|
|
Percentage of CR- Measurable Residual Disease (MRD) negative overall and in participants achieving a CR, CR/CRh, and CR/CRi (Arm 1 and Arm 2)
Időkeret: up to 3 years
|
Assessed by MRD-negativity rate.
MRD negativity rate is defined as the percentage of participants with a CR/CRh/CRi-MRD negative sample.
|
up to 3 years
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Neoplazmák
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Hematológiai betegségek
- Leukémia, mieloid
- Leukémia
- Hemikus és nyirokbetegségek
- Leukémia, mieloid, akut
- Szerves vegyi anyagok
- Heterociklusos vegyületek, 1 gyűrű
- Heterociklusos vegyületek
- Nukleinsavak, nukleotidok és nukleozidok
- Citidin
- Pirimidin nukleozidok
- Pirimidinek
- Aza vegyületek
- Nukleozidok
- Ribonukleozidok
- Azacitidin
- venetoklax
- siremadlin
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- CHDM201I12201
- 2021-001165-21 (EudraCT szám)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
IPD terv leírása
A Novartis elkötelezett amellett, hogy megossza képzett külső kutatókkal, hozzáférjen a betegszintű adatokhoz és a támogatható vizsgálatokból származó klinikai dokumentumokhoz. Ezeket a kéréseket tudományos érdemek alapján független vizsgálóbizottság vizsgálja felül és hagyja jóvá. Minden megadott adatot anonimizálunk, hogy tiszteletben tartsuk a vizsgálatban részt vevő betegek magánéletét a vonatkozó törvényeknek és előírásoknak megfelelően.
A vizsgálati adatok elérhetősége a www.clinicalstudydatarequest.com oldalon leírt kritériumoknak és folyamatnak megfelelően történik.
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .