En studie av Siremadlin i kombinasjon med Venetoclax Plus Azacitidine hos voksne deltakere med akutt myeloid leukemi (AML) som ikke er kvalifisert for kjemoterapi.
En fase Ib/II åpen etikett dosebekreftelse, bevis på konseptstudie av Siremadlin i kombinasjon med Venetoclax Plus Azacitidine hos uegnede voksne AML-deltakere som reagerte suboptimalt på førstelinjebehandling med Venetoclax Plus Azacitidin og hos deltakere med nylig diagnostisert uegnet AML Kliniske egenskaper med høy risiko
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Hovedformålet med denne studien er å vurdere om siremadlin i kombinasjon med venetoclax pluss azacitidin kan forsterke den kliniske responsen hos uegnede AML-pasienter uten uakseptable nivåer av behandlingsfremkallende toksisiteter. Den anbefalte dosen av siremadlin i kombinasjon med venetoklaks pluss azacitidin vil bli bestemt til å bli utforsket videre i ekspansjonsfasen, og den foreløpige effekten for å oppnå fullstendig remisjon (CR) vil bli evaluert hos deltakere som responderte suboptimalt på førstelinjes venetoklaks pluss azacitidin. behandling.
Studien vil bli gjennomført i to deler. Hovedformålet med del 1 (Sikkerhetsinnkjøring) er å utelukke overdreven toksisitet av siremadlin når det administreres i kombinasjon med venetoklaks pluss azacitidin, mens hovedformålet med del 2 (utvidelse) er å evaluere den foreløpige effekten av siremadlin når det kombineres med venetoklaks. pluss azacitidin i den respektive pasientpopulasjonen.
Studiebehandlingen (siremadlin i kombinasjon med venetoclax pluss azacitidin) vil bli administrert i sykluser med en planlagt varighet på 28 dager og vil fortsette inntil deltakerne opplever sykdomsprogresjon/-tilbakefall eller uakseptabel toksisitet.
I Sikkerhetsinnkjøringsdelen vil 9-15 deltakere være påmeldt i hver arm. Omtrent 3-6 deltakere vil bli registrert på startdosenivået av siremadlin i kombinasjon med venetoclax pluss azacitidin i begge armer uavhengig. Forutsatt at startdosenivået er fastslått å være trygt, vil ca. 6-9 ekstra deltakere bli registrert på dosenivå +1. Sikkerhetsgjennomgangsmøter vil finne sted som involverer deltakende etterforskere og sponsorteamet for å ta beslutninger angående siremadlin-dose og bestemme anbefalt dose for utvidelse. Omtrent 26 pasienter vil bli behandlet med anbefalt dose i ekspansjonsdelen.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Forente stater, 97239
- Oregon Health Sciences University
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Forente stater, 78246
- Texas Oncology Sammons Cancer Center
-
-
-
-
-
Hong Kong, Hong Kong, 999077
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Beersheba, Israel, 8457108
- Novartis Investigative Site
-
Jerusalem, Israel, 9112001
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
BO
-
Bologna, BO, Italia, 40138
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Kuala Selangor, Malaysia, 68000
- Novartis Investigative Site
-
-
Kedah
-
Alor Star, Kedah, Malaysia, 05460
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Balcova
-
Izmir, Balcova, Tyrkia (Türkiye), 35340
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Budapest, Ungarn, H-1083
- Novartis Investigative Site
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder på datoen for signering av skjemaet for informert samtykke (ICF): Arm 1 og Arm 2: ≥ 18 år
- Deltakere diagnostisert med AML basert på WHO 2016-klassifisering (Arber et al 2016) som ikke er kvalifisert for standard induksjonskjemoterapi og: Arm 1: har mottatt minst 2 sykluser og ikke mer enn 4 sykluser med førstelinjes venetoklaks pluss azacitidinbehandling og har ikke oppnådd en CR, CRi, CRh eller MLFS.
Arm 2: nydiagnostisert AML med ugunstig genetisk risikostratifisering (i henhold til ELN 2022) (unntatt TP53 mutasjonspositive deltakere).
Deltakeren må anses som ikke kvalifisert for standardbehandling intensiv induksjonskjemoterapi definert av følgende:
- 75 år gammel; ELLER
- 18 til 74 år med minst én av følgende komorbiditeter: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 2 eller 3; Hjertehistorie med kongestiv hjertesvikt (CHF) som krever behandling eller ejeksjonsfraksjon ≤ 50 % eller kronisk stabil angina; DLCO ≤ 65 % eller FEV1 ≤ 65 %.
Deltakere må ha en ECOG-ytelsesstatus:
0 til 2 for deltakere ≥ 75 år. ELLER 0 til 3 for deltakere ≥ 18 til 74 år.
- WBC < 25x109/L
- AST og ALT ≤ 3 × ULN
- Estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR)≥ 60 ml/min/1,73 m2
Ekskluderingskriterier:
- Tidligere eksponering for MDM2-hemmerbehandling når som helst.
- Deltakere med TP53 mutasjonspositive.
- Deltakere med del17p.
- Deltakere med AML-M3 / APL (akutt promyelocytisk leukemi) med PML-RARA (Promyelocytisk leukemi/retinsyrereseptor alfa) eller med AML sekundært til Downs syndrom.
- Deltakere behandlet med FLT3-hemmere
- Deltakere som trenger behandling med moderate eller sterke CYP3A4-induktorer innen 14 dager før oppstart av studiebehandlingen, eller som forventes å motta moderate eller sterke CYP3A4-induktorer under hele studien
- Deltakere som trenger behandling med substrater av CYP3A4/5 med en smal terapeutisk indeks.
Andre protokolldefinerte inkluderings-/ekskluderingskriterier kan gjelde på slutten
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Arm 1: Adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to standard of care
Unfit adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to at least 2 and not more than 4 cycles of first-line venetoclax plus azacitidine therapy.
Siremadlin was adminstered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
|
Venetoclax er en tablett som tas oralt én gang daglig (QD) og kommer i styrker på 10 mg, 50 mg og 100 mg.
Siremadlin er en kapsel tatt oralt en gang daglig (QD) og kommer i styrker på 10 mg, 20 mg og 30 mg
Andre navn:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
|
|
Eksperimentell: Arm 2: Adult participants with newly diagnosed unfit AML with high risk clinical features
Adult participants with unfit AML who were newly diagnosed and presenting with high-risk clinical features (which related to factors conferring to a low likelihood of response to venetoclax plus azacitidine) and with adverse genetic risk stratification (according to ELN 2022) (Except TP53 mutation positive participants).
Siremadlin was administered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
|
Venetoclax er en tablett som tas oralt én gang daglig (QD) og kommer i styrker på 10 mg, 50 mg og 100 mg.
Siremadlin er en kapsel tatt oralt en gang daglig (QD) og kommer i styrker på 10 mg, 20 mg og 30 mg
Andre navn:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Percentage of participants with Dose Limiting Toxicities (DLTs) as per investigator assessment reported during the first cycle (separately in Arm 1 & Arm 2)
Tidsramme: From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
|
A dose-limiting toxicity (DLT) is defined as an adverse event (AE) or abnormal laboratory value considered by the Investigator to be at least possibly related to siremadlin as a single contributor or in combination with other component(s) of study treatment that occurs beginning the first day of siremadlin dosing in the study until end of cycle 1.
|
From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
|
|
Percentage of participants achieving a complete remission (CR) rate at recommended dose for expansion (RDE) as per investigator assessment (Arm 1 only)
Tidsramme: At least 7 cycles (196 days)
|
Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
|
At least 7 cycles (196 days)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
PK-parameter: Tmax for siremadlin, venetoklaks og azacitidin (arm 1 og arm 2)
Tidsramme: opptil 3 år
|
PK-parameter Tmax og konsentrasjon vs tidsprofiler for siremadlin, venetoklaks og azacitidin.
Tmax er tiden for å nå maksimal (topp) plasma-, blod-, serum- eller annen legemiddelkonsentrasjon i kroppsvæske etter legemiddeladministrering (tid).
|
opptil 3 år
|
|
Farmakokinetiske (PK) parametere: AUC for siremadlin, venetoclax og azacitidin (arm 1 og arm 2)
Tidsramme: opptil 3 år
|
AUC0-t: Arealet under kurven for konsentrasjon vs. tid (AUC) fra tid null til spesifisert tidspunkt. AUClast er AUC fra tid null til siste kvantifiserbare konsentrasjonspunkt (siste) (masse x tid x volum -1). AUCtau er AUC til slutten av doseringsintervallet, da når mulig PK-prøver vil bli samlet inn opptil 24 timer etter dose for siremadlin og venetoklaks. Steady-state vil bli antatt på dag 5 (AUCtau, ss) ved kontinuerlig dosering. |
opptil 3 år
|
|
PK-parameter: Cmax for siremadlin, venetoklaks og azacitidin (arm 1 og arm 2)
Tidsramme: opptil 3 år
|
For å karakterisere PK av siremadlin, venetoklaks og azacitidin administrert i kombinasjon i hver arm.
Cmax er den maksimale (topp) observerte plasma-, blod-, serum- eller andre legemiddelkonsentrasjoner i kroppsvæske etter legemiddeladministrering (masse x volum -1)
|
opptil 3 år
|
|
Percentage of participants achieving complete remission (CR) as per Investigator assessment (Arm 2 only)
Tidsramme: up to 3 years
|
Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
|
up to 3 years
|
|
Time from date of the first documented CR to the date of the first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Tidsramme: up to 3 years
|
Duration of CR is defined as time from the date of the first documented CR to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. Assessment of duration of CR in participants who achieved a CR. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
|
|
Percentage of participants achieving CR or complete remission with partial hematological recovery (CRh) (Arm 1 & 2)
Tidsramme: up to 3 years
|
Assessed by CR/CRh rate.
CR/CRh rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRh as per investigator assessment.
|
up to 3 years
|
|
Percentage of participants achieving CR or complete remission with incomplete hematological recovery (CRi) (Arm 1 and Arm 2)
Tidsramme: up to 3 years
|
Assessed by CR/CRi rate.
CR/CRi rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRi as per investigator assessment.
|
up to 3 years
|
|
Time from the date of the first documented CR/CRh to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Tidsramme: up to 3 years
|
Assessed by duration of CR/CRh. Duration of CR/CRh is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
|
|
Time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Tidsramme: up to 3 years
|
Assessed by duration of CR/CRi. Duration of CR/CRi is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination |
up to 3 years
|
|
Overall Survival (OS) (Arm 1 and Arm 2 separately)
Tidsramme: up to 3 years
|
OS is the time from start of treatment to death due to any cause. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
|
|
Early mortality (Arm 1 and Arm 2)
Tidsramme: 30 days & 60 days from start of study treatment
|
Early mortality is the percentage of participants who died due to any cause from start of treatment until 30- and 60-day.
|
30 days & 60 days from start of study treatment
|
|
Percentage of CR- Measurable Residual Disease (MRD) negative overall and in participants achieving a CR, CR/CRh, and CR/CRi (Arm 1 and Arm 2)
Tidsramme: up to 3 years
|
Assessed by MRD-negativity rate.
MRD negativity rate is defined as the percentage of participants with a CR/CRh/CRi-MRD negative sample.
|
up to 3 years
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter histologisk type
- Hematologiske sykdommer
- Leukemi, myeloid
- Leukemi
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- Leukemi, Myeloid, Akutt
- Organiske kjemikalier
- Heterocykliske forbindelser, 1-ring
- Heterocykliske forbindelser
- Nukleinsyrer, nukleotider og nukleosider
- Cytidin
- Pyrimidin -nukleosider
- Pyrimidiner
- AZA -forbindelser
- Nukleosider
- Ribonukleosider
- Azacitidin
- Venetoclax
- Siremadlin
Andre studie-ID-numre
- CHDM201I12201
- 2021-001165-21 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Novartis er forpliktet til å dele med kvalifiserte eksterne forskere, tilgang til data på pasientnivå og støttende kliniske dokumenter fra kvalifiserte studier. Disse forespørslene blir gjennomgått og godkjent av et uavhengig granskningspanel på grunnlag av vitenskapelig fortjeneste. Alle data som oppgis er anonymisert for å respektere personvernet til pasienter som har deltatt i forsøket i tråd med gjeldende lover og forskrifter.
Denne prøvedatatilgjengeligheten er i henhold til kriteriene og prosessen beskrevet på www.clinicalstudydatarequest.com
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .