Um estudo de Siremadlin em combinação com Venetoclax Plus Azacitidine em participantes adultos com leucemia mielóide aguda (LMA) que não são elegíveis para quimioterapia.
Um Estudo de Confirmação de Dose Aberta Fase Ib/II, Estudo de Prova de Conceito de Siremadlin em Combinação com Venetoclax Plus Azacitidina em Participantes de LMA Adultos Inaptos que Responderam Subotimamente ao Tratamento de Primeira Linha com Venetoclax Plus Azacitidina e em Participantes com LMA Inadaptada Recentemente Diagnosticada Apresentando-se com Características clínicas de alto risco
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo principal deste estudo é avaliar se siremadlin em combinação com venetoclax mais azacitidina pode aumentar a resposta clínica em pacientes com LMA impróprios sem níveis inaceitáveis de toxicidades emergentes do tratamento. A dose recomendada de siremadlin em combinação com venetoclax mais azacitidina será determinada para ser mais explorada na fase de expansão e a eficácia preliminar em alcançar a remissão completa (CR) será avaliada em participantes que responderam de maneira subótima a venetoclax mais azacitidina de primeira linha tratamento.
O estudo será realizado em duas partes. O objetivo principal da Parte 1 (Run-in de segurança) é descartar a toxicidade excessiva de siremadlin quando administrado em combinação com venetoclax mais azacitidina, enquanto o objetivo principal da Parte 2 (Expansão) é avaliar a eficácia preliminar de siremadlin quando combinado com venetoclax mais azacitidina na respectiva população de pacientes.
O tratamento do estudo (siremadlin em combinação com venetoclax mais azacitidina) será administrado em ciclos com duração planejada de 28 dias e continuará até que os participantes apresentem progressão/recaída da doença ou toxicidade inaceitável.
Na parte de execução de segurança, 9 a 15 participantes serão inscritos em cada braço. Aproximadamente 3-6 participantes serão inscritos no nível de dose inicial de siremadlin em combinação com venetoclax mais azacitidina em ambos os braços de forma independente. Desde que o nível de dose inicial seja determinado como seguro, aproximadamente 6-9 participantes adicionais serão inscritos no nível de dose +1. As reuniões de revisão de segurança ocorrerão envolvendo os investigadores participantes e a equipe do patrocinador para tomar decisões sobre a dose de siremadlin e determinar a dose recomendada para expansão. Aproximadamente 26 pacientes serão tratados na dose recomendada na parte de expansão.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health Sciences University
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 78246
- Texas Oncology Sammons Cancer Center
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Hong Kong, Hong Kong, 999077
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hungria, H-1083
- Novartis Investigative Site
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Beersheba, Israel, 8457108
- Novartis Investigative Site
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Jerusalem, Israel, 9112001
- Novartis Investigative Site
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BO
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Bologna, BO, Itália, 40138
- Novartis Investigative Site
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Kuala Selangor, Malásia, 68000
- Novartis Investigative Site
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Kedah
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Alor Star, Kedah, Malásia, 05460
- Novartis Investigative Site
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Balcova
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Izmir, Balcova, Turquia (Türkiye), 35340
- Novartis Investigative Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade na data de assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE): Grupo 1 e Grupo 2: ≥ 18 anos
- Participantes diagnosticados com LMA com base na classificação da OMS 2016 (Arber et al 2016) que não são elegíveis para quimioterapia de indução padrão e: Braço 1: receberam pelo menos 2 ciclos e não mais do que 4 ciclos de tratamento de primeira linha com venetoclax mais azacitidina e não alcançou um CR, CRi, CRh ou MLFS.
Braço 2: AML recém-diagnosticada com estratificação de risco genético adverso (de acordo com ELN 2022) (exceto participantes positivos para mutação TP53).
O participante deve ser considerado inelegível para quimioterapia de indução intensiva padrão de cuidados definida pelo seguinte:
- 75 anos de idade; OU
- 18 a 74 anos de idade com pelo menos uma das seguintes comorbidades: Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou 3; História cardíaca de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que requer tratamento ou Fração de Ejeção ≤ 50% ou angina crônica estável; DLCO ≤ 65% ou VEF1 ≤ 65%.
Os participantes devem ter um status de desempenho ECOG:
0 a 2 para participantes ≥ 75 anos. OR 0 a 3 para participantes ≥ 18 a 74 anos.
- WBC < 25x109/L
- AST e ALT ≤ 3 × LSN
- Taxa de Filtração Glomerular Estimada (eGFR)≥ 60 mL/min/1,73 m2
Critério de exclusão:
- Exposição prévia à terapia com inibidores de MDM2 a qualquer momento.
- Participantes com mutação TP53 positiva.
- Participantes com del17p.
- Participantes com AML-M3 / APL (leucemia promielocítica aguda) com PML-RARA (leucemia promielocítica/receptor alfa do ácido retinóico) ou com LMA secundária à síndrome de Down.
- Participantes tratados com inibidores de FLT3
- Participantes que necessitam de tratamento com indutores moderados ou fortes do CYP3A4 dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, ou devem receber indutores moderados ou fortes do CYP3A4 durante todo o estudo
- Participantes que necessitam de tratamento com substratos do CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito.
Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados no final
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Arm 1: Adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to standard of care
Unfit adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to at least 2 and not more than 4 cycles of first-line venetoclax plus azacitidine therapy.
Siremadlin was adminstered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
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Venetoclax é um comprimido tomado por via oral uma vez ao dia (QD) e vem em dosagens de 10 mg, 50 mg e 100 mg.
Siremadlin é uma cápsula tomada por via oral uma vez ao dia (QD) e vem em dosagens de 10 mg, 20 mg e 30 mg
Outros nomes:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
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Experimental: Arm 2: Adult participants with newly diagnosed unfit AML with high risk clinical features
Adult participants with unfit AML who were newly diagnosed and presenting with high-risk clinical features (which related to factors conferring to a low likelihood of response to venetoclax plus azacitidine) and with adverse genetic risk stratification (according to ELN 2022) (Except TP53 mutation positive participants).
Siremadlin was administered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
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Venetoclax é um comprimido tomado por via oral uma vez ao dia (QD) e vem em dosagens de 10 mg, 50 mg e 100 mg.
Siremadlin é uma cápsula tomada por via oral uma vez ao dia (QD) e vem em dosagens de 10 mg, 20 mg e 30 mg
Outros nomes:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Percentage of participants with Dose Limiting Toxicities (DLTs) as per investigator assessment reported during the first cycle (separately in Arm 1 & Arm 2)
Prazo: From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
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A dose-limiting toxicity (DLT) is defined as an adverse event (AE) or abnormal laboratory value considered by the Investigator to be at least possibly related to siremadlin as a single contributor or in combination with other component(s) of study treatment that occurs beginning the first day of siremadlin dosing in the study until end of cycle 1.
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From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
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Percentage of participants achieving a complete remission (CR) rate at recommended dose for expansion (RDE) as per investigator assessment (Arm 1 only)
Prazo: At least 7 cycles (196 days)
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Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
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At least 7 cycles (196 days)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Parâmetro PK: Tmax de siremadlin, venetoclax e azacitidina (Braço 1 e Braço 2)
Prazo: até 3 anos
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Parâmetro farmacocinético Tmax e perfis de concentração versus tempo de siremadlin, venetoclax e azacitidina.
Tmax é o tempo para atingir a concentração máxima (pico) de droga no plasma, sangue, soro ou outro fluido corporal após a administração da droga (tempo).
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até 3 anos
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Parâmetros farmacocinéticos (PK): AUCs de siremadlin, venetoclax e azacitidina (braço 1 e braço 2)
Prazo: até 3 anos
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AUC0-t: A área sob a curva de concentração versus tempo (AUC) do tempo zero até o ponto de tempo especificado. AUCúltimo é a AUC do tempo zero até o último ponto de concentração quantificável (último) (massa x tempo x volume -1). AUCtau é a AUC até ao final do intervalo de dosagem, uma vez que, sempre que possível, as amostras farmacocinéticas serão recolhidas até 24 horas após a dose para siremadlin e venetoclax. O estado estacionário será assumido no Dia 5 (AUCtau, ss) em caso de dosagem contínua. |
até 3 anos
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Parâmetro PK: Cmax de siremadlin, venetoclax e azacitidina (Braço 1 e Braço 2)
Prazo: até 3 anos
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Para caracterizar a farmacocinética de siremadlin, venetoclax e azacitidina administrados em combinação em cada braço.
Cmax é a concentração máxima (pico) observada de medicamento no plasma, sangue, soro ou outro fluido corporal após a administração do medicamento (massa x volume -1)
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até 3 anos
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Percentage of participants achieving complete remission (CR) as per Investigator assessment (Arm 2 only)
Prazo: up to 3 years
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Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
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up to 3 years
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Time from date of the first documented CR to the date of the first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Prazo: up to 3 years
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Duration of CR is defined as time from the date of the first documented CR to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. Assessment of duration of CR in participants who achieved a CR. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
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Percentage of participants achieving CR or complete remission with partial hematological recovery (CRh) (Arm 1 & 2)
Prazo: up to 3 years
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Assessed by CR/CRh rate.
CR/CRh rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRh as per investigator assessment.
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up to 3 years
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Percentage of participants achieving CR or complete remission with incomplete hematological recovery (CRi) (Arm 1 and Arm 2)
Prazo: up to 3 years
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Assessed by CR/CRi rate.
CR/CRi rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRi as per investigator assessment.
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up to 3 years
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Time from the date of the first documented CR/CRh to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Prazo: up to 3 years
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Assessed by duration of CR/CRh. Duration of CR/CRh is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
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Time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Prazo: up to 3 years
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Assessed by duration of CR/CRi. Duration of CR/CRi is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination |
up to 3 years
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Overall Survival (OS) (Arm 1 and Arm 2 separately)
Prazo: up to 3 years
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OS is the time from start of treatment to death due to any cause. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
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Early mortality (Arm 1 and Arm 2)
Prazo: 30 days & 60 days from start of study treatment
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Early mortality is the percentage of participants who died due to any cause from start of treatment until 30- and 60-day.
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30 days & 60 days from start of study treatment
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Percentage of CR- Measurable Residual Disease (MRD) negative overall and in participants achieving a CR, CR/CRh, and CR/CRi (Arm 1 and Arm 2)
Prazo: up to 3 years
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Assessed by MRD-negativity rate.
MRD negativity rate is defined as the percentage of participants with a CR/CRh/CRi-MRD negative sample.
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up to 3 years
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças Hematológicas
- Leucemia Mieloide
- Leucemia
- Doenças hemic e linfáticas
- Leucemia Mieloide Aguda
- Produtos químicos orgânicos
- Compostos heterocíclicos, 1 anel
- Compostos heterocíclicos
- Ácidos nucleicos, nucleotídeos e nucleosídeos
- Citidina
- Nucleosídeos de pirimidina
- Pirimidinas
- Compostos AZA
- Nucleosídeos
- Ribonucleosídeos
- Azacitidina
- Venetoclax
- SIREMADLIN
Outros números de identificação do estudo
- CHDM201I12201
- 2021-001165-21 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
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