Um estudo de Siremadlin em combinação com Venetoclax Plus Azacitidine em participantes adultos com leucemia mielóide aguda (LMA) que não são elegíveis para quimioterapia.
Um Estudo de Confirmação de Dose Aberta Fase Ib/II, Estudo de Prova de Conceito de Siremadlin em Combinação com Venetoclax Plus Azacitidina em Participantes de LMA Adultos Inaptos que Responderam Subotimamente ao Tratamento de Primeira Linha com Venetoclax Plus Azacitidina e em Participantes com LMA Inadaptada Recentemente Diagnosticada Apresentando-se com Características clínicas de alto risco
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo principal deste estudo é avaliar se siremadlin em combinação com venetoclax mais azacitidina pode aumentar a resposta clínica em pacientes com LMA impróprios sem níveis inaceitáveis de toxicidades emergentes do tratamento. A dose recomendada de siremadlin em combinação com venetoclax mais azacitidina será determinada para ser mais explorada na fase de expansão e a eficácia preliminar em alcançar a remissão completa (CR) será avaliada em participantes que responderam de maneira subótima a venetoclax mais azacitidina de primeira linha tratamento.
O estudo será realizado em duas partes. O objetivo principal da Parte 1 (Run-in de segurança) é descartar a toxicidade excessiva de siremadlin quando administrado em combinação com venetoclax mais azacitidina, enquanto o objetivo principal da Parte 2 (Expansão) é avaliar a eficácia preliminar de siremadlin quando combinado com venetoclax mais azacitidina na respectiva população de pacientes.
O tratamento do estudo (siremadlin em combinação com venetoclax mais azacitidina) será administrado em ciclos com duração planejada de 28 dias e continuará até que os participantes apresentem progressão/recaída da doença ou toxicidade inaceitável.
Na parte de execução de segurança, 9 a 15 participantes serão inscritos em cada braço. Aproximadamente 3-6 participantes serão inscritos no nível de dose inicial de siremadlin em combinação com venetoclax mais azacitidina em ambos os braços de forma independente. Desde que o nível de dose inicial seja determinado como seguro, aproximadamente 6-9 participantes adicionais serão inscritos no nível de dose +1. As reuniões de revisão de segurança ocorrerão envolvendo os investigadores participantes e a equipe do patrocinador para tomar decisões sobre a dose de siremadlin e determinar a dose recomendada para expansão. Aproximadamente 26 pacientes serão tratados na dose recomendada na parte de expansão.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Novartis Pharmaceuticals
- Número de telefone: 1-888-669-6682
- E-mail: novartis.email@novartis.com
Estude backup de contato
- Nome: Novartis Pharmaceuticals
- Número de telefone: +41613241111
Locais de estudo
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health Sciences University .
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 78246
- Texas Oncology Sammons Cancer Center Sammons Cancer Center (SC)
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Hong Kong, Hong Kong
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hungria, 1085
- Novartis Investigative Site
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Beer-Sheva, Israel, 8457108
- Novartis Investigative Site
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Jerusalem, Israel, 9112001
- Novartis Investigative Site
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BO
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Bologna, BO, Itália, 40138
- Novartis Investigative Site
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Selangor, Malásia, 68000
- Novartis Investigative Site
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Kedah
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Alor Setar, Kedah, Malásia, 05460
- Novartis Investigative Site
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Izmir, Peru, 35340
- Novartis Investigative Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade na data de assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE): Grupo 1 e Grupo 2: ≥ 18 anos
- Participantes diagnosticados com LMA com base na classificação da OMS 2016 (Arber et al 2016) que não são elegíveis para quimioterapia de indução padrão e: Braço 1: receberam pelo menos 2 ciclos e não mais do que 4 ciclos de tratamento de primeira linha com venetoclax mais azacitidina e não alcançou um CR, CRi, CRh ou MLFS.
Braço 2: AML recém-diagnosticada com estratificação de risco genético adverso (de acordo com ELN 2022) (exceto participantes positivos para mutação TP53).
O participante deve ser considerado inelegível para quimioterapia de indução intensiva padrão de cuidados definida pelo seguinte:
- 75 anos de idade; OU
- 18 a 74 anos de idade com pelo menos uma das seguintes comorbidades: Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou 3; História cardíaca de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que requer tratamento ou Fração de Ejeção ≤ 50% ou angina crônica estável; DLCO ≤ 65% ou VEF1 ≤ 65%.
Os participantes devem ter um status de desempenho ECOG:
0 a 2 para participantes ≥ 75 anos. OR 0 a 3 para participantes ≥ 18 a 74 anos.
- WBC < 25x109/L
- AST e ALT ≤ 3 × LSN
- Taxa de Filtração Glomerular Estimada (eGFR)≥ 60 mL/min/1,73 m2
Critério de exclusão:
- Exposição prévia à terapia com inibidores de MDM2 a qualquer momento.
- Participantes com mutação TP53 positiva.
- Participantes com del17p.
- Participantes com AML-M3 / APL (leucemia promielocítica aguda) com PML-RARA (leucemia promielocítica/receptor alfa do ácido retinóico) ou com LMA secundária à síndrome de Down.
- Participantes tratados com inibidores de FLT3
- Participantes que necessitam de tratamento com indutores moderados ou fortes do CYP3A4 dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, ou devem receber indutores moderados ou fortes do CYP3A4 durante todo o estudo
- Participantes que necessitam de tratamento com substratos do CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito.
Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados no final
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço 1: Participantes adultos inaptos com LMA que responderam abaixo do ideal ao padrão de atendimento
Participantes adultos inaptos com LMA que responderam abaixo do ideal a pelo menos 2 e não mais que 4 ciclos (1 ciclo = 28 dias) de terapia de primeira linha com venetoclax mais azacitidina
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Venetoclax é um comprimido tomado por via oral uma vez ao dia (QD) e vem em dosagens de 10 mg, 50 mg e 100 mg.
A azacitidina é um pó para suspensão injetável ou pó para solução para perfusão administrado por via intravenosa ou subcutânea de acordo com a prática clínica local padrão
Siremadlin é uma cápsula tomada por via oral uma vez ao dia (QD) e vem em dosagens de 10 mg, 20 mg e 30 mg
Outros nomes:
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Experimental: Braço 2: Participantes adultos inaptos recém-diagnosticados com LMA de alto risco
Participantes adultos inaptos com LMA recém-diagnosticada e com estratificação de risco genético adverso (de acordo com ELN 2022) (exceto participantes positivos para mutação TP53).
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Venetoclax é um comprimido tomado por via oral uma vez ao dia (QD) e vem em dosagens de 10 mg, 50 mg e 100 mg.
A azacitidina é um pó para suspensão injetável ou pó para solução para perfusão administrado por via intravenosa ou subcutânea de acordo com a prática clínica local padrão
Siremadlin é uma cápsula tomada por via oral uma vez ao dia (QD) e vem em dosagens de 10 mg, 20 mg e 30 mg
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de participantes tratados na dose recomendada para expansão, alcançando uma remissão completa (CR) de acordo com a avaliação do investigador (braço 1 apenas)
Prazo: Pelo menos 7 ciclos (196 dias)
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Avaliação da remissão completa (CR) para avaliar a eficácia preliminar de siremadlin (em combinação de venetoclax mais azacitidina) na dose recomendada determinada para expansão
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Pelo menos 7 ciclos (196 dias)
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Porcentagem de participantes com Toxicidades Limitantes de Dose (DLTs) de acordo com a avaliação do investigador relatada durante o primeiro ciclo (separadamente no Braço 1 e Braço 2)
Prazo: Do ciclo 1 dia 1 ao ciclo 1 dia 28 (28 dias)
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Avaliação da Toxicidade Limitante da Dose (DLT); Segurança/Tolerabilidade durante o primeiro ciclo de tratamento do estudo
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Do ciclo 1 dia 1 ao ciclo 1 dia 28 (28 dias)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Porcentagem de participantes tratados com a dose recomendada para expansão, alcançando CR de acordo com a avaliação do investigador (braço 2 apenas; para o braço 1, a avaliação de CR é uma medida de resultado primário))
Prazo: até 3 anos
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Avaliação de CR para avaliar a eficácia preliminar de siremadlin (em combinação de venetoclax mais azacitidina) na dose recomendada determinada para expansão em participantes com LMA recém-diagnosticada com características de doença de alto risco.
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até 3 anos
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Hora da data da primeira CR documentada até a data da primeira recaída documentada ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro (Braço 1 e Braço 2)
Prazo: até 3 anos
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Avaliação da duração do CR em participantes que alcançaram um CR.
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até 3 anos
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Porcentagem de participantes que atingiram CR ou remissão completa com recuperação hematológica parcial (CRh) e porcentagem de participantes que atingiram CR ou remissão completa com recuperação hematológica incompleta (CRi) (Braço 1 e Braço 2)
Prazo: até 3 anos
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CRh é definido como CR com recuperação hematológica parcial (i.e.
neutrófilo >0,5 X109/L e plaquetas > 50X109/L) e CRi é definido como CR com recuperação hematológica incompleta (ou seja,
neutrófilo
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até 3 anos
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Tempo desde a data da primeira CR/CRh e CR/CRi documentada até a data da primeira recidiva documentada ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro (Braço 1 e Braço 2)
Prazo: até 3 anos
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Avaliação da duração de CR/CRh e duração de CR/CRi
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até 3 anos
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O tempo desde o início do tratamento até a morte por qualquer causa (Braço 1 e Braço 2)
Prazo: até 3 anos
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Avaliação da sobrevida geral (OS)
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até 3 anos
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Porcentagem de participantes que morreu devido a qualquer causa desde o início do tratamento até 30 e 60 dias (Braço 1 e Braço 2)
Prazo: 30 dias e 60 dias a partir do início do tratamento do estudo
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Para avaliar a taxa de mortalidade precoce em 30 dias e 60 dias a partir do início do tratamento do estudo
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30 dias e 60 dias a partir do início do tratamento do estudo
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Parâmetros farmacocinéticos (PK): AUCs de siremadlin, venetoclax e azacitidina (Braço 1 e Braço 2)
Prazo: até 3 anos
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Parâmetros farmacocinéticos AUC e perfis de concentração versus tempo de siremadlin, venetoclax e azacitidina. AUC0-t: A área sob a curva de concentração versus tempo (AUC) do tempo zero ao ponto de tempo especificado. AUClast é a AUC desde o tempo zero até o último ponto de concentração quantificável (último) (massa x tempo x volume -1). AUCtau é a AUC até o final do intervalo de dosagem, pois, quando possível, as amostras PK serão coletadas até 24 h após a dose para siremadlin e venetoclax. O estado estacionário será assumido no Dia 5 (AUCtau, ss) em caso de dosagem contínua. |
até 3 anos
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Parâmetro PK: Cmax de siremadlin, venetoclax e azacitidina (Braço 1 e Braço 2)
Prazo: até 3 anos
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Parâmetro PK Cmax e perfis de concentração versus tempo de siremadlin, venetoclax e azacitidina.
Cmax é a concentração máxima (pico) observada de droga no plasma, sangue, soro ou outro fluido corporal após a administração da droga (massa x volume -1)
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até 3 anos
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Parâmetro PK: Tmax de siremadlin, venetoclax e azacitidina (Braço 1 e Braço 2)
Prazo: até 3 anos
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Parâmetro farmacocinético Tmax e perfis de concentração versus tempo de siremadlin, venetoclax e azacitidina.
Tmax é o tempo para atingir a concentração máxima (pico) de droga no plasma, sangue, soro ou outro fluido corporal após a administração da droga (tempo).
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até 3 anos
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Porcentagem de CR- Doença Residual Mensurável (MRD) negativa geral e em participantes que atingiram CR, CR/CRh e CR/CRi (Braço 1 e Braço 2)
Prazo: até 3 anos
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Avaliar o efeito de siremadlin em combinação com venetoclax mais azacitidina em DRM
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até 3 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CHDM201I12201
- 2021-001165-21 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
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A disponibilidade dos dados do estudo está de acordo com os critérios e processos descritos em www.clinicalstudydatarequest.com
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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Ensaios clínicos em venetoclax
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Virginia Commonwealth UniversityAbbVieRetiradoCâncer de Pulmão de Pequenas Células Recidivante | Carcinoma Pulmonar de Pequenas Células Refratário
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PrECOG, LLC.Genentech, Inc.ConcluídoLinfoma Folicular | Linfoma Não-Hodgkin Folicular | Linfoma não-Hodgkin adulto de alto grauEstados Unidos
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University of Maryland, BaltimoreAtivo, não recrutandoLeucemia Mielóide Aguda Recidivante ou RefratáriaEstados Unidos
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Yale UniversityConcluído
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Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'AdultoRecrutamento
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The Lymphoma Academic Research OrganisationInstitute of Cancer Research, United KingdomRecrutamentoLinfoma de Células do MantoFrança, Reino Unido, Bélgica
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Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen NederlandNordic CLL Study GroupAtivo, não recrutandoLeucemia Linfocítica Crônica em Recaída | Leucemia linfocítica crônica em remissãoHolanda, Bélgica, Dinamarca, Finlândia, Noruega, Suécia
-
Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen NederlandNordic Lymphoma GroupAtivo, não recrutando
-
BioSight Ltd.Recrutamento
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Montefiore Medical CenterM.D. Anderson Cancer Center; Flamingo Therapeutics NVRecrutamentoLeucemia mielóide aguda | Síndromes Mielodisplásicas | AML/MDSEstados Unidos