Un estudio de siremadlin en combinación con venetoclax más azacitidina en participantes adultos con leucemia mieloide aguda (AML) que no son elegibles para quimioterapia.
Un estudio abierto de fase Ib/II de confirmación de dosis, prueba de concepto de siremadlin en combinación con Venetoclax más azacitidina en participantes adultos con LMA no aptos que respondieron de manera subóptima al tratamiento de primera línea con Venetoclax más azacitidina y en participantes con LMA no aptos recién diagnosticados que presentan Características clínicas de alto riesgo
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El objetivo principal de este estudio es evaluar si siremadlin en combinación con venetoclax más azacitidina puede mejorar la respuesta clínica en pacientes con AML no aptos sin niveles inaceptables de toxicidades emergentes del tratamiento. Se determinará la dosis recomendada de siremadlin en combinación con venetoclax más azacitidina para explorarla más a fondo en la fase de expansión y se evaluará la eficacia preliminar para lograr la remisión completa (RC) en los participantes que respondieron de manera subóptima a venetoclax más azacitidina de primera línea. tratamiento.
El estudio se realizará en dos partes. El objetivo principal de la Parte 1 (Preparación de seguridad) es descartar una toxicidad excesiva de siremadlin cuando se administra en combinación con venetoclax más azacitidina, mientras que el objetivo principal de la Parte 2 (Expansión) es evaluar la eficacia preliminar de siremadlin cuando se combina con venetoclax. más azacitidina en la respectiva población de pacientes.
El tratamiento del estudio (siremadlin en combinación con venetoclax más azacitidina) se administrará en ciclos con una duración planificada de 28 días y continuará hasta que los participantes experimenten progresión/recaída de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
En la parte preliminar de seguridad, se inscribirán de 9 a 15 participantes en cada brazo. Aproximadamente 3-6 participantes se inscribirán en el nivel de dosis inicial de siremadlin en combinación con venetoclax más azacitidina en ambos brazos de forma independiente. Siempre que se determine que el nivel de dosis inicial es seguro, aproximadamente 6-9 participantes adicionales se inscribirán en el nivel de dosis +1. Se llevarán a cabo reuniones de revisión de seguridad con la participación de los investigadores participantes y el Equipo patrocinador para tomar decisiones con respecto a la dosis de siremadlin y determinar la dosis recomendada para la expansión. Aproximadamente 26 pacientes serán tratados a la dosis recomendada en la parte de expansión.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health Sciences University
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 78246
- Texas Oncology Sammons Cancer Center
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Hong Kong, Hong Kong, 999077
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hungría, H-1083
- Novartis Investigative Site
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Beersheba, Israel, 8457108
- Novartis Investigative Site
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Jerusalem, Israel, 9112001
- Novartis Investigative Site
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BO
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Bologna, BO, Italia, 40138
- Novartis Investigative Site
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Kuala Selangor, Malasia, 68000
- Novartis Investigative Site
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Kedah
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Alor Star, Kedah, Malasia, 05460
- Novartis Investigative Site
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Balcova
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Izmir, Balcova, Turquía (Türkiye), 35340
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad a la fecha de firma del formulario de consentimiento informado (ICF): Brazo 1 y Brazo 2: ≥ 18 años
- Participantes diagnosticados con LMA según la clasificación de la OMS de 2016 (Arber et al 2016) que no son elegibles para la quimioterapia de inducción estándar y: Grupo 1: han recibido al menos 2 ciclos y no más de 4 ciclos de tratamiento de primera línea con venetoclax más azacitidina y tienen no logró un CR, CRi, CRh o MLFS.
Brazo 2: LMA recién diagnosticada con estratificación de riesgo genético adverso (según ELN 2022) (excepto participantes con mutación TP53 positiva).
El participante debe ser considerado no elegible para la quimioterapia de inducción intensiva estándar de atención definida por lo siguiente:
- 75 años de edad; O
- 18 a 74 años de edad con al menos una de las siguientes comorbilidades: Estado funcional de 2 o 3 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG); Antecedentes cardíacos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que requiere tratamiento o Fracción de eyección ≤ 50 % o angina crónica estable; DLCO ≤ 65% o FEV1 ≤ 65%.
Los participantes deben tener un estado funcional ECOG:
0 a 2 para participantes ≥ 75 años. O 0 a 3 para participantes ≥ 18 a 74 años de edad.
- WBC < 25x109/L
- AST y ALT ≤ 3 × LSN
- Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
Criterio de exclusión:
- Exposición previa a la terapia con inhibidores de MDM2 en cualquier momento.
- Participantes con mutación TP53 positiva.
- Participantes con del17p.
- Participantes con LMA-M3/APL (leucemia promielocítica aguda) con PML-RARA (leucemia promielocítica/receptor alfa del ácido retinoico) o con LMA secundaria al síndrome de Down.
- Participantes tratados con inhibidores de FLT3
- Participantes que requieren tratamiento con inductores de CYP3A4 moderados o potentes en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o que se espera que reciban inductores de CYP3A4 moderados o potentes durante todo el estudio
- Participantes que requieren tratamiento con sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho.
Es posible que se apliquen otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo al final
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Arm 1: Adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to standard of care
Unfit adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to at least 2 and not more than 4 cycles of first-line venetoclax plus azacitidine therapy.
Siremadlin was adminstered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
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Venetoclax es una tableta que se toma por vía oral una vez al día (QD) y viene en concentraciones de 10 mg, 50 mg y 100 mg.
Siremadlin es una cápsula que se toma por vía oral una vez al día (QD) y viene en concentraciones de 10 mg, 20 mg y 30 mg
Otros nombres:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
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Experimental: Arm 2: Adult participants with newly diagnosed unfit AML with high risk clinical features
Adult participants with unfit AML who were newly diagnosed and presenting with high-risk clinical features (which related to factors conferring to a low likelihood of response to venetoclax plus azacitidine) and with adverse genetic risk stratification (according to ELN 2022) (Except TP53 mutation positive participants).
Siremadlin was administered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
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Venetoclax es una tableta que se toma por vía oral una vez al día (QD) y viene en concentraciones de 10 mg, 50 mg y 100 mg.
Siremadlin es una cápsula que se toma por vía oral una vez al día (QD) y viene en concentraciones de 10 mg, 20 mg y 30 mg
Otros nombres:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Percentage of participants with Dose Limiting Toxicities (DLTs) as per investigator assessment reported during the first cycle (separately in Arm 1 & Arm 2)
Periodo de tiempo: From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
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A dose-limiting toxicity (DLT) is defined as an adverse event (AE) or abnormal laboratory value considered by the Investigator to be at least possibly related to siremadlin as a single contributor or in combination with other component(s) of study treatment that occurs beginning the first day of siremadlin dosing in the study until end of cycle 1.
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From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
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Percentage of participants achieving a complete remission (CR) rate at recommended dose for expansion (RDE) as per investigator assessment (Arm 1 only)
Periodo de tiempo: At least 7 cycles (196 days)
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Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
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At least 7 cycles (196 days)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Parámetro PK: Tmax de siremadlin, venetoclax y azacitidina (Brazo 1 y Brazo 2)
Periodo de tiempo: hasta 3 años
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Parámetro farmacocinético Tmax y perfiles de concentración frente a tiempo de siremadlin, venetoclax y azacitidina.
Tmax es el tiempo para alcanzar la concentración máxima (pico) de fármaco en plasma, sangre, suero u otro líquido corporal después de la administración del fármaco (tiempo).
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hasta 3 años
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Parámetros farmacocinéticos (PK): AUC de siremadlin, venetoclax y azacitidina (grupo 1 y grupo 2)
Periodo de tiempo: hasta 3 años
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AUC0-t: el área bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC) desde el tiempo cero hasta el punto de tiempo especificado. AUClast es el AUC desde el tiempo cero hasta el último punto de concentración cuantificable (último) (masa x tiempo x volumen -1). AUCtau es el AUC hasta el final del intervalo de dosificación, ya que, cuando sea posible, se recolectarán muestras farmacocinéticas hasta 24 h después de la dosis de siremadlin y venetoclax. Se asumirá el estado estacionario el día 5 (AUCtau, ss) en caso de dosificación continua. |
hasta 3 años
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Parámetro farmacocinético: Cmax de siremadlin, venetoclax y azacitidina (grupo 1 y grupo 2)
Periodo de tiempo: hasta 3 años
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Caracterizar la farmacocinética de siremadlin, venetoclax y azacitidina administrados en combinación en cada brazo.
Cmax es la concentración máxima (pico) observada del fármaco en plasma, sangre, suero u otros fluidos corporales después de la administración del fármaco (masa x volumen -1)
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hasta 3 años
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Percentage of participants achieving complete remission (CR) as per Investigator assessment (Arm 2 only)
Periodo de tiempo: up to 3 years
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Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
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up to 3 years
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Time from date of the first documented CR to the date of the first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Periodo de tiempo: up to 3 years
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Duration of CR is defined as time from the date of the first documented CR to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. Assessment of duration of CR in participants who achieved a CR. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
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Percentage of participants achieving CR or complete remission with partial hematological recovery (CRh) (Arm 1 & 2)
Periodo de tiempo: up to 3 years
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Assessed by CR/CRh rate.
CR/CRh rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRh as per investigator assessment.
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up to 3 years
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Percentage of participants achieving CR or complete remission with incomplete hematological recovery (CRi) (Arm 1 and Arm 2)
Periodo de tiempo: up to 3 years
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Assessed by CR/CRi rate.
CR/CRi rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRi as per investigator assessment.
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up to 3 years
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Time from the date of the first documented CR/CRh to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Periodo de tiempo: up to 3 years
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Assessed by duration of CR/CRh. Duration of CR/CRh is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
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Time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Periodo de tiempo: up to 3 years
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Assessed by duration of CR/CRi. Duration of CR/CRi is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination |
up to 3 years
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Overall Survival (OS) (Arm 1 and Arm 2 separately)
Periodo de tiempo: up to 3 years
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OS is the time from start of treatment to death due to any cause. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
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Early mortality (Arm 1 and Arm 2)
Periodo de tiempo: 30 days & 60 days from start of study treatment
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Early mortality is the percentage of participants who died due to any cause from start of treatment until 30- and 60-day.
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30 days & 60 days from start of study treatment
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Percentage of CR- Measurable Residual Disease (MRD) negative overall and in participants achieving a CR, CR/CRh, and CR/CRi (Arm 1 and Arm 2)
Periodo de tiempo: up to 3 years
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Assessed by MRD-negativity rate.
MRD negativity rate is defined as the percentage of participants with a CR/CRh/CRi-MRD negative sample.
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up to 3 years
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Enfermedades hematológicas
- Leucemia Mieloide
- Leucemia
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Leucemia Mieloide Aguda
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos, 1 anillo
- Compuestos heterocíclicos
- Ácidos nucleicos, nucleótidos y nucleósidos
- Citidina
- Nucleósidos de pirimidina
- Pirimidinas
- Compuestos AZA
- Nucleósidos
- Ribonucleósidos
- Azacitidina
- venetoclax
- siremadlin
Otros números de identificación del estudio
- CHDM201I12201
- 2021-001165-21 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Novartis se compromete a compartir con investigadores externos calificados el acceso a datos a nivel de paciente y documentos clínicos de respaldo de estudios elegibles. Estas solicitudes son revisadas y aprobadas por un panel de revisión independiente sobre la base del mérito científico. Todos los datos proporcionados se anonimizan para respetar la privacidad de los pacientes que han participado en el ensayo de acuerdo con las leyes y regulaciones aplicables.
La disponibilidad de datos de este ensayo está de acuerdo con los criterios y el proceso descritos en www.clinicalstudydatarequest.com
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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