Une étude de Siremadlin en association avec Venetoclax Plus Azacitidine chez des participants adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) qui ne sont pas éligibles à la chimiothérapie.
Une étude ouverte de phase Ib/II de confirmation de dose et de preuve de concept de Siremadlin en association avec Venetoclax Plus Azacitidine chez des participants adultes inaptes à la LAM qui ont répondu de manière sous-optimale au traitement de première intention par Venetoclax Plus Azacitidine et chez des participants atteints de LAM nouvellement diagnostiquée inapte et présentant une Caractéristiques cliniques à haut risque
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer si la sirémadline en association avec le vénétoclax plus l'azacitidine peut améliorer la réponse clinique chez les patients atteints de LAM inaptes sans niveaux inacceptables de toxicités liées au traitement. La dose recommandée de siremadlin en association avec le vénétoclax plus l'azacitidine sera déterminée pour être explorée plus avant dans la phase d'expansion et l'efficacité préliminaire pour obtenir une rémission complète (RC) sera évaluée chez les participants qui ont répondu de manière sous-optimale au vénétoclax plus l'azacitidine. traitement.
L'étude sera menée en deux parties. L'objectif principal de la partie 1 (sécurité rodée) est d'exclure une toxicité excessive de la siremadline lorsqu'elle est administrée en association avec le vénétoclax plus l'azacitidine, tandis que l'objectif principal de la partie 2 (expansion) est d'évaluer l'efficacité préliminaire de la siremadline lorsqu'elle est associée au vénétoclax. plus azacitidine dans la population de patients respective.
Le traitement à l'étude (siremadlin en association avec vénétoclax plus azacitidine) sera administré par cycles d'une durée prévue de 28 jours et se poursuivra jusqu'à ce que les participants présentent une progression/rechute de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Dans la partie Safety run-in, 9 à 15 participants seront inscrits dans chaque bras. Environ 3 à 6 participants seront inscrits au niveau de dose de départ de siremadlin en association avec vénétoclax plus azacitidine dans les deux bras indépendamment. À condition que le niveau de dose de départ soit jugé sûr, environ 6 à 9 participants supplémentaires seront inscrits au niveau de dose +1. Des réunions d'examen de l'innocuité auront lieu avec les chercheurs participants et l'équipe du sponsor pour prendre des décisions concernant la dose de siremadlin et déterminer la dose recommandée pour l'expansion. Environ 26 patients seront traités à la dose recommandée dans la phase d'expansion.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Hong Kong, Hong Kong, 999077
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hongrie, H-1083
- Novartis Investigative Site
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Beersheba, Israël, 8457108
- Novartis Investigative Site
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Jerusalem, Israël, 9112001
- Novartis Investigative Site
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BO
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Bologna, BO, Italie, 40138
- Novartis Investigative Site
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Kuala Selangor, Malaisie, 68000
- Novartis Investigative Site
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Kedah
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Alor Star, Kedah, Malaisie, 05460
- Novartis Investigative Site
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Balcova
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Izmir, Balcova, Turquie (Türkiye), 35340
- Novartis Investigative Site
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Oregon
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Portland, Oregon, États-Unis, 97239
- Oregon Health Sciences University
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 78246
- Texas Oncology Sammons Cancer Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge à la date de signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) : Bras 1 et Bras 2 : ≥ 18 ans
- Participants diagnostiqués avec une LAM selon la classification de l'OMS 2016 (Arber et al 2016) qui ne sont pas éligibles à la chimiothérapie d'induction standard et : Bras 1 : ont reçu au moins 2 cycles et pas plus de 4 cycles de vénétoclax plus traitement à l'azacitidine et ont pas atteint un CR, CRi, CRh ou MLFS.
Bras 2 : LAM nouvellement diagnostiquée avec stratification du risque génétique défavorable (selon ELN 2022) (à l'exception des participants positifs à la mutation TP53).
Le participant doit être considéré comme inéligible pour la chimiothérapie d'induction intensive standard définie par ce qui suit :
- 75 ans ; OU
- 18 à 74 ans avec au moins une des comorbidités suivantes : indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou 3 ; Antécédents cardiaques d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) nécessitant un traitement ou fraction d'éjection ≤ 50 % ou angor stable chronique ; DLCO ≤ 65 % ou VEMS ≤ 65 %.
Les participants doivent avoir un statut de performance ECOG :
0 à 2 pour les participants ≥ 75 ans. OU 0 à 3 pour les participants âgés de ≥ 18 à 74 ans.
- GB < 25x109/L
- AST et ALT ≤ 3 × LSN
- Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m2
Critère d'exclusion:
- Exposition antérieure à un traitement par inhibiteur de MDM2 à tout moment.
- Participants avec mutation TP53 positive.
- Participants avec del17p.
- Participants avec AML-M3 / APL (leucémie promyélocytaire aiguë) avec PML-RARA (leucémie promyélocytaire/récepteur de l'acide rétinoïque alpha) ou avec AML secondaire au syndrome de Down.
- Participants traités avec des inhibiteurs de FLT3
- Participants nécessitant un traitement avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude, ou qui devraient recevoir des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 pendant toute l'étude
- Participants nécessitant un traitement avec des substrats du CYP3A4/5 avec un index thérapeutique étroit.
D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer à la fin
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Arm 1: Adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to standard of care
Unfit adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to at least 2 and not more than 4 cycles of first-line venetoclax plus azacitidine therapy.
Siremadlin was adminstered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
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Venetoclax est un comprimé pris par voie orale une fois par jour (QD) et est disponible en dosages de 10 mg, 50 mg et 100 mg.
Siremadlin est une gélule prise par voie orale une fois par jour (QD) et est disponible en dosages de 10 mg, 20 mg et 30 mg
Autres noms:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
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Expérimental: Arm 2: Adult participants with newly diagnosed unfit AML with high risk clinical features
Adult participants with unfit AML who were newly diagnosed and presenting with high-risk clinical features (which related to factors conferring to a low likelihood of response to venetoclax plus azacitidine) and with adverse genetic risk stratification (according to ELN 2022) (Except TP53 mutation positive participants).
Siremadlin was administered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
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Venetoclax est un comprimé pris par voie orale une fois par jour (QD) et est disponible en dosages de 10 mg, 50 mg et 100 mg.
Siremadlin est une gélule prise par voie orale une fois par jour (QD) et est disponible en dosages de 10 mg, 20 mg et 30 mg
Autres noms:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Percentage of participants with Dose Limiting Toxicities (DLTs) as per investigator assessment reported during the first cycle (separately in Arm 1 & Arm 2)
Délai: From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
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A dose-limiting toxicity (DLT) is defined as an adverse event (AE) or abnormal laboratory value considered by the Investigator to be at least possibly related to siremadlin as a single contributor or in combination with other component(s) of study treatment that occurs beginning the first day of siremadlin dosing in the study until end of cycle 1.
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From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
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Percentage of participants achieving a complete remission (CR) rate at recommended dose for expansion (RDE) as per investigator assessment (Arm 1 only)
Délai: At least 7 cycles (196 days)
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Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
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At least 7 cycles (196 days)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Paramètre PK : Tmax de siremadlin, vénétoclax et azacitidine (Bras 1 et Bras 2)
Délai: jusqu'à 3 ans
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Paramètre PK Tmax et profils de concentration en fonction du temps de la sirémadline, du vénétoclax et de l'azacitidine.
Tmax est le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (pic) de médicament dans le plasma, le sang, le sérum ou un autre fluide corporel après l'administration du médicament (temps).
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jusqu'à 3 ans
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Paramètres pharmacocinétiques (PK) : ASC de la sirémadlin, du vénétoclax et de l'azacitidine (bras 1 et bras 2)
Délai: jusqu'à 3 ans
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AUC0-t : aire située sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) depuis le temps zéro jusqu'au moment spécifié. AUClast est l'AUC depuis le temps zéro jusqu'au dernier point de concentration quantifiable (dernier) (masse x temps x volume -1). L'ASCtau est l'ASC jusqu'à la fin de l'intervalle de dosage, car lorsque cela est possible, des échantillons PK seront collectés jusqu'à 24 h après l'administration de la siremadlin et du vénétoclax. L'état d'équilibre sera supposé au jour 5 (AUCtau, ss) en cas d'administration continue. |
jusqu'à 3 ans
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Paramètre pharmacocinétique : Cmax de la siremadlin, du vénétoclax et de l'azacitidine (bras 1 et bras 2)
Délai: jusqu'à 3 ans
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Caractériser la pharmacocinétique de la siremadlin, du vénétoclax et de l'azacitidine administrés en association dans chaque bras.
La Cmax est la concentration maximale (pic) observée du médicament dans le plasma, le sang, le sérum ou tout autre liquide corporel après l'administration du médicament (masse x volume -1).
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jusqu'à 3 ans
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Percentage of participants achieving complete remission (CR) as per Investigator assessment (Arm 2 only)
Délai: up to 3 years
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Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
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up to 3 years
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Time from date of the first documented CR to the date of the first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Délai: up to 3 years
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Duration of CR is defined as time from the date of the first documented CR to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. Assessment of duration of CR in participants who achieved a CR. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
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Percentage of participants achieving CR or complete remission with partial hematological recovery (CRh) (Arm 1 & 2)
Délai: up to 3 years
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Assessed by CR/CRh rate.
CR/CRh rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRh as per investigator assessment.
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up to 3 years
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Percentage of participants achieving CR or complete remission with incomplete hematological recovery (CRi) (Arm 1 and Arm 2)
Délai: up to 3 years
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Assessed by CR/CRi rate.
CR/CRi rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRi as per investigator assessment.
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up to 3 years
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Time from the date of the first documented CR/CRh to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Délai: up to 3 years
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Assessed by duration of CR/CRh. Duration of CR/CRh is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
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Time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Délai: up to 3 years
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Assessed by duration of CR/CRi. Duration of CR/CRi is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination |
up to 3 years
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Overall Survival (OS) (Arm 1 and Arm 2 separately)
Délai: up to 3 years
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OS is the time from start of treatment to death due to any cause. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
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Early mortality (Arm 1 and Arm 2)
Délai: 30 days & 60 days from start of study treatment
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Early mortality is the percentage of participants who died due to any cause from start of treatment until 30- and 60-day.
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30 days & 60 days from start of study treatment
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Percentage of CR- Measurable Residual Disease (MRD) negative overall and in participants achieving a CR, CR/CRh, and CR/CRi (Arm 1 and Arm 2)
Délai: up to 3 years
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Assessed by MRD-negativity rate.
MRD negativity rate is defined as the percentage of participants with a CR/CRh/CRi-MRD negative sample.
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up to 3 years
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Tumeurs par type histologique
- Maladies hématologiques
- Leucémie myéloïde
- Leucémie
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Produits chimiques organiques
- Composés hétérocycliques, 1 anneau
- Composés hétérocycliques
- Acides nucléiques, nucléotides et nucléosides
- Cytidine
- Nucléosides pyrimidine
- Pyrimidines
- Composés Aza
- Nucléosides
- Ribonucléosides
- Azacitidine
- vénitoclax
- siremadlin
Autres numéros d'identification d'étude
- CHDM201I12201
- 2021-001165-21 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
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