Исследование сиремадлина в комбинации с венетоклаксом плюс азацитидин у взрослых участников с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), которым противопоказана химиотерапия.
Открытое подтверждение дозы фазы Ib/II, проверка концепции исследования Сиремадлина в комбинации с венетоклаксом плюс азацитидин у непригодных взрослых участников ОМЛ, которые неоптимально реагировали на лечение венетоклаксом плюс азацитидин первой линии, и у участников с недавно диагностированным непригодным ОМЛ, поступившим с Клинические признаки высокого риска
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Основная цель этого исследования — оценить, может ли сиремадлин в комбинации с венетоклаксом плюс азацитидин усилить клинический ответ у непригодных пациентов с ОМЛ без неприемлемых уровней токсичности, возникающей при лечении. Рекомендованная доза сиремадлина в комбинации с венетоклаксом плюс азацитидин будет определена для дальнейшего изучения в фазе расширения, а предварительная эффективность в достижении полной ремиссии (CR) будет оцениваться у участников, которые дали субоптимальный ответ на венетоклакс плюс азацитидин первой линии. лечение.
Исследование будет проводиться в двух частях. Основная цель Части 1 (Вводная информация о безопасности) — исключить чрезмерную токсичность сиремадлина при введении в комбинации с венетоклаксом плюс азацитидин, в то время как основная цель Части 2 (Расширение) — оценить предварительную эффективность сиремадлина в комбинации с венетоклаксом. плюс азацитидин в соответствующей популяции пациентов.
Исследуемое лечение (сиремадлин в комбинации с венетоклаксом плюс азацитидин) будет назначаться циклами с запланированной продолжительностью 28 дней и будет продолжаться до тех пор, пока у участников не возникнет прогрессирование/рецидив заболевания или неприемлемая токсичность.
В вводной части «Безопасность» будет зачислено от 9 до 15 участников в каждой группе. Приблизительно 3-6 участников будут зачислены на начальную дозу сиремадлина в комбинации с венетоклаксом плюс азацитидин в обеих группах независимо друг от друга. При условии, что начальный уровень дозы будет признан безопасным, примерно 6-9 дополнительных участников будут зарегистрированы при уровне дозы +1. Совещания по анализу безопасности будут проводиться с участием участвующих исследователей и команды спонсоров для принятия решений относительно дозы сиремадлина и определения рекомендуемой дозы для увеличения дозы. Приблизительно 26 пациентов будут лечиться рекомендуемой дозой в расширенной части.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Budapest, Венгрия, H-1083
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Hong Kong, Гонконг, 999077
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Beersheba, Израиль, 8457108
- Novartis Investigative Site
-
Jerusalem, Израиль, 9112001
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
BO
-
Bologna, BO, Италия, 40138
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Kuala Selangor, Малайзия, 68000
- Novartis Investigative Site
-
-
Kedah
-
Alor Star, Kedah, Малайзия, 05460
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97239
- Oregon Health Sciences University
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 78246
- Texas Oncology Sammons Cancer Center
-
-
-
-
Balcova
-
Izmir, Balcova, Турция (Туркие), 35340
- Novartis Investigative Site
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст на дату подписания формы информированного согласия (ICF): группа 1 и группа 2: ≥ 18 лет.
- Участники с диагнозом ОМЛ на основании классификации ВОЗ 2016 г. (Arber et al 2016), которые не имеют права на стандартную индукционную химиотерапию и: группа 1: получили не менее 2 циклов и не более 4 циклов лечения венетоклаксом и азацитидином первой линии и не достигли CR, CRi, CRh или MLFS.
Группа 2: недавно диагностированный ОМЛ с неблагоприятной стратификацией генетического риска (согласно ELN 2022) (за исключением участников с положительным результатом на мутацию TP53).
Участник должен считаться непригодным для стандартной интенсивной индукционной химиотерапии, определяемой следующим образом:
- 75 лет; ИЛИ ЖЕ
- Возраст от 18 до 74 лет, по крайней мере, с одним из следующих сопутствующих заболеваний: Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности 2 или 3; Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) в анамнезе, требующая лечения, или фракция выброса ≤ 50%, или хроническая стабильная стенокардия; DLCO ≤ 65% или FEV1 ≤ 65%.
Участники должны иметь статус производительности ECOG:
от 0 до 2 для участников ≥ 75 лет. ИЛИ от 0 до 3 для участников в возрасте от ≥ 18 до 74 лет.
- Лейкоциты < 25x109/л
- АСТ и АЛТ ≤ 3 × ВГН
- Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2
Критерий исключения:
- Предварительное воздействие терапии ингибитором MDM2 в любое время.
- Участники с положительной мутацией TP53.
- Участники с del17p.
- Участники с AML-M3/APL (острый промиелоцитарный лейкоз) с PML-RARA (промиелоцитарный лейкоз/рецептор ретиноевой кислоты альфа) или с AML, вторичным по отношению к синдрому Дауна.
- Участники, получавшие ингибиторы FLT3
- Участники, которым требуется лечение умеренными или сильными индукторами CYP3A4 в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, или ожидается, что они будут получать умеренные или сильные индукторы CYP3A4 в течение всего исследования.
- Участники, которым требуется лечение субстратами CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом.
В конце могут применяться другие определенные протоколом критерии включения/исключения.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Arm 1: Adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to standard of care
Unfit adult participants with unfit AML who responded sub-optimally to at least 2 and not more than 4 cycles of first-line venetoclax plus azacitidine therapy.
Siremadlin was adminstered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
|
Венетоклакс представляет собой таблетку, принимаемую перорально один раз в день (QD), и выпускается в дозировках 10 мг, 50 мг и 100 мг.
Сиремадлин представляет собой капсулу, принимаемую перорально один раз в день (QD), и выпускается в дозировках 10 мг, 20 мг и 30 мг.
Другие имена:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
|
|
Экспериментальный: Arm 2: Adult participants with newly diagnosed unfit AML with high risk clinical features
Adult participants with unfit AML who were newly diagnosed and presenting with high-risk clinical features (which related to factors conferring to a low likelihood of response to venetoclax plus azacitidine) and with adverse genetic risk stratification (according to ELN 2022) (Except TP53 mutation positive participants).
Siremadlin was administered at a dose of 20 mg QD which could be increased based on toxicities; venetoclax was administered at 400 mg once daily and azacitidine was administered at 75 mg/m^2.
|
Венетоклакс представляет собой таблетку, принимаемую перорально один раз в день (QD), и выпускается в дозировках 10 мг, 50 мг и 100 мг.
Сиремадлин представляет собой капсулу, принимаемую перорально один раз в день (QD), и выпускается в дозировках 10 мг, 20 мг и 30 мг.
Другие имена:
Azacitidine is a powder for suspension for injection or powder for solution for infusion taken intravenously or subcutaneously comes in 100 mg but was administered according to standard local clinical practice.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Percentage of participants with Dose Limiting Toxicities (DLTs) as per investigator assessment reported during the first cycle (separately in Arm 1 & Arm 2)
Временное ограничение: From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
|
A dose-limiting toxicity (DLT) is defined as an adverse event (AE) or abnormal laboratory value considered by the Investigator to be at least possibly related to siremadlin as a single contributor or in combination with other component(s) of study treatment that occurs beginning the first day of siremadlin dosing in the study until end of cycle 1.
|
From Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 28 (28 days)
|
|
Percentage of participants achieving a complete remission (CR) rate at recommended dose for expansion (RDE) as per investigator assessment (Arm 1 only)
Временное ограничение: At least 7 cycles (196 days)
|
Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
|
At least 7 cycles (196 days)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
ФК-параметр: Tmax сиремадлина, венетоклакса и азацитидина (Группа 1 и Группа 2)
Временное ограничение: до 3 лет
|
PK-параметр Tmax и зависимость концентрации от времени для сиремадлина, венетоклакса и азацитидина.
Tmax — это время достижения максимальной (пиковой) концентрации лекарственного средства в плазме, крови, сыворотке или другой жидкости организма после введения лекарственного средства (время).
|
до 3 лет
|
|
Фармакокинетические (ФК) параметры: AUC сиремадлина, венетоклакса и азацитидина (группа 1 и группа 2)
Временное ограничение: до 3 лет
|
AUC0-t: Площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) от нуля до заданного момента времени. AUClast представляет собой AUC от нулевого времени до последней поддающейся количественному измерению точки концентрации (последней) (масса x время x объем -1). AUCtau — это AUC в конце интервала дозирования, поскольку, если это возможно, образцы ФК будут собираться в течение 24 часов после приема сиремадина и венетоклакса. Устойчивое состояние будет принято на 5-й день (AUCtau, ss) в случае непрерывного дозирования. |
до 3 лет
|
|
ФК-параметр: Cmax сиремадина, венетоклакса и азацитидина (группа 1 и группа 2).
Временное ограничение: до 3 лет
|
Охарактеризовать ФК сиремадлина, венетоклакса и азацитидина, вводимых в комбинации в каждой группе.
Cmax представляет собой максимальную (пиковую) наблюдаемую концентрацию лекарственного средства в плазме, крови, сыворотке или другой жидкости организма после введения лекарственного средства (масса х объем -1).
|
до 3 лет
|
|
Percentage of participants achieving complete remission (CR) as per Investigator assessment (Arm 2 only)
Временное ограничение: up to 3 years
|
Assessed by CR rate.
CR rate is defined as the percentage of participants with best overall response of complete remission (CR) as per investigator assessment.
|
up to 3 years
|
|
Time from date of the first documented CR to the date of the first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Временное ограничение: up to 3 years
|
Duration of CR is defined as time from the date of the first documented CR to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. Assessment of duration of CR in participants who achieved a CR. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
|
|
Percentage of participants achieving CR or complete remission with partial hematological recovery (CRh) (Arm 1 & 2)
Временное ограничение: up to 3 years
|
Assessed by CR/CRh rate.
CR/CRh rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRh as per investigator assessment.
|
up to 3 years
|
|
Percentage of participants achieving CR or complete remission with incomplete hematological recovery (CRi) (Arm 1 and Arm 2)
Временное ограничение: up to 3 years
|
Assessed by CR/CRi rate.
CR/CRi rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either CR or CRi as per investigator assessment.
|
up to 3 years
|
|
Time from the date of the first documented CR/CRh to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Временное ограничение: up to 3 years
|
Assessed by duration of CR/CRh. Duration of CR/CRh is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
|
|
Time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first (Arm 1 and Arm 2 separately)
Временное ограничение: up to 3 years
|
Assessed by duration of CR/CRi. Duration of CR/CRi is defined as time from the date of the first documented CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. This endpoint will not be analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination |
up to 3 years
|
|
Overall Survival (OS) (Arm 1 and Arm 2 separately)
Временное ограничение: up to 3 years
|
OS is the time from start of treatment to death due to any cause. This endpoint was not analyzed since the recommended dose was not determined due to early termination. |
up to 3 years
|
|
Early mortality (Arm 1 and Arm 2)
Временное ограничение: 30 days & 60 days from start of study treatment
|
Early mortality is the percentage of participants who died due to any cause from start of treatment until 30- and 60-day.
|
30 days & 60 days from start of study treatment
|
|
Percentage of CR- Measurable Residual Disease (MRD) negative overall and in participants achieving a CR, CR/CRh, and CR/CRi (Arm 1 and Arm 2)
Временное ограничение: up to 3 years
|
Assessed by MRD-negativity rate.
MRD negativity rate is defined as the percentage of participants with a CR/CRh/CRi-MRD negative sample.
|
up to 3 years
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования
- Новообразования по гистологическому типу
- Гематологические заболевания
- Лейкоз, миелоидный
- Лейкемия
- Гемики и лимфатические заболевания
- Лейкоз, Миелоидный, Острый
- Органические химические вещества
- Гетероциклические соединения, 1-кольцо
- Гетероциклические соединения
- Нуклеиновые кислоты, нуклеотиды и нуклеозиды
- Цитидин
- Пиримидиновые нуклеозиды
- Пиримидины
- Aza Compounds
- Нуклеозиды
- Рибонуклеозиды
- Азацитидин
- Venetoclax
- Siremadlin
Другие идентификационные номера исследования
- CHDM201I12201
- 2021-001165-21 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Novartis обязуется делиться с квалифицированными внешними исследователями доступом к данным на уровне пациентов и подтверждающими клиническими документами соответствующих исследований. Эти запросы рассматриваются и утверждаются независимой экспертной группой на основе научной ценности. Все предоставленные данные обезличены для соблюдения конфиденциальности пациентов, участвовавших в исследовании, в соответствии с применимыми законами и правилами.
Доступность данных испытаний соответствует критериям и процессу, описанным на сайте www.clinicalstudydatarequest.com.
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .