Dapagliflotsiinin teho diabetekseen liittyvässä perifeerisessä neuropatiassa (DINE)

Diabeettinen perifeerinen neuropatia on pituudesta riippuvainen aksonaalinen neuropatia, joka vaikuttaa vähintään 50 %:iin diabetes mellitusta sairastavista potilaista. Sille on tunnusomaista sensorinen menetys ja kipu, joka aluksi vaikuttaa pieniin myelinisoitumattomiin C-kuituihin, mitä seuraa suurten myelinisoituneiden kuitujen osallistuminen diabeteksen edetessä. DPN on usein oireeton diabeteksen alkuvaiheessa, mutta kun oireet ja ilmeiset puutteet ovat kehittyneet, sitä ei voida peruuttaa. Neuropatian varhainen diagnosointi on siksi tärkeää, koska varhainen diagnoosi ja oikea-aikainen puuttuminen voivat estää diabeettisen neuropatian kehittymisen ja etenemisen ja tarjota meille keinot tunnistaa potilaat, joilla on suuri riski saada DPN:n tulevia komplikaatioita, kuten jalkahaavojen ja alaraajojen amputaatioriskiä. .

Neuropatian kvantifiointimenetelmiä ovat oireisiin ja neurologisiin testeihin perustuvat kliiniset pistemäärät, kvantitatiiviset sensoriset testit, sähköfysiologiset mittaukset, hermojohtavuustutkimusten muodossa ja ihobiopsianäytteissä olevien intraepidermaalisten hermosäikeiden tiheys. Neurologinen tutkimus sisältää arvioinnin, kuten muunnetun neuropatian vammaisuuden pisteytyksen, yhdistelmäpisteen, joka arvioi kosketuksen, lämpötilan ja värähtelyn havaitsemisen ja refleksit, jotka edellyttävät asiantuntevaa kliinistä harkintaa, vahvaa subjektiivisuutta ja siten huonoa toistettavuutta. Neurofysiologia on objektiivinen ja toistettava, ja sitä pidetään tällä hetkellä luotettavimpana mittana diabeettisen neuropatian diagnoosin vahvistamisessa. Nämä toimenpiteet arvioivat kuitenkin pääasiassa suuria hermosäikeitä, mikä tekee niistä vähemmän herkkiä varhaiselle DPN:lle, joka todennäköisemmin koskee aluksi pieniä hermosäikeitä.

Objektiivisia toimenpiteitä tarvitaan siis hermopatologian tarkkaan määrittämiseen, jotta voidaan havaita DPN:n varhaiset vaiheet, jotka voivat olla alttiimpia interventiolle kuin myöhäisvaiheen jälkiseuraukset. Pienet kuidut, jotka muodostavat 70-90 % ääreishermosäikeistä, voidaan mitata ihobiopsiasta arvioimalla ihonsisäistä hermosäikeiden tiheyttä, jota pidetään kultaisena standardina pienten kuituvaurioiden arvioinnissa. Itse asiassa European Federation of the Neurological Societies ja Peripheral Nerve Society tukevat intraepidermaalisten hermosäikeiden kvantifiointia vahvistaakseen pienkuituisen neuropatian kliinisen diagnoosin vahvalla (taso A) suosituksella.

Äskettäin sarveiskalvon konfokaalinen mikroskopia (CCM), ei-invasiivinen menetelmä ihmisen sarveiskalvon tutkimiseen, on noussut lupaavaksi tekniikaksi pienten hermosäikeiden muutosten havaitsemiseen. CCM on nopea ei-invasiivinen kuvantamistekniikka pienten kuituvaurioiden kvantitatiiviseen arviointiin. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että sillä on hyvä diagnostinen käyttökelpoisuus subkliinisen DPN:n suhteen, se ennustaa tapahtuvan DPN:n ja korreloi muiden neuropatian mittareiden kanssa. Lisäksi sarveiskalvon hermoparametrien automaattinen kvantifiointi mahdollistaa pienten kuituvaurioiden nopean, puolueettoman ja objektiivisen arvioinnin, jolla on vertailukelpoinen diagnostinen kyky intraepiteliaaliseen hermokuitutiheyteen (IENFD). Viimeaikaiset tiedot viittaavat myös siihen, että CCM osoittaa hyvää toistettavuutta ja voisi olla hyödyllistä dokumentoida hermoregeneraatiota hoidon ja samanaikaisen haiman ja munuaisensiirron jälkeen.

Tällä hetkellä ei ole elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymää hoitoa ihmisen DPN:n estämiseksi tai kääntämiseksi. Nykyinen hoitomenetelmä keskittyy kohtuulliseen sokeritasapainon hallintaan ja siihen liittyvän kivun hallintaan. Natrium-glukoosi-kotransportteri 2:n (SGLT2) estäjät suun kautta otettaviksi hypoglykeemisiksi aineiksi on hyväksytty tyypin 2 diabeteksen (T2DM) hoitoon. Näiden aineiden insuliinista riippumaton vaikutusmekanismi ja aineenvaihdunnan ulkopuoliset hyödyt ovat kannustaneet meneillään oleviin prekliinisiin ja kliinisiin tutkimuksiin SGLT2-estäjien tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi. Glukoosia alentavien vaikutusten lisäksi ilman hypoglykemiaa SGLT2-estäjät hidastavat diabeettisten komplikaatioiden kehittymistä ja etenemistä. On kuitenkin epävarmaa, johtuuko tämä SGLT2-estäjien vaikutus niiden glukoosia alentavasta vaikutuksesta vai ei. Lisäksi, toisin kuin diabeettinen nefropatia, SGLT2-estäjien vaikutuksia diabeettiseen perifeeriseen neuropatiaan ei ole tutkittu.

Tähän mennessä on raportoitu vain kolme tutkimusta SGLT2-estäjien vaikutuksista DPN:ään T2DM-eläinmalleissa. Tutkijat arvioivat hermosolujen vaikutuksia yksinkertaisilla toiminnallisilla parametreilla, kuten motoristen hermojen johtumisnopeudella ja hännän heilautustestillä. Näiden tutkimusten tulokset vahvistivat SGLT2-estäjien edulliset vaikutukset DPN:lle, ja näiden vaikutusten katsottiin olevan hyperglykemian paranemisen epäsuoria vaikutuksia.

Koska ihmisillä ei ole vielä tehty tutkimuksia SGLT2-estäjillä diabeettisen neuropatian ehkäisyssä ja etenemisessä, tutkijat aikovat suorittaa satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen, jossa arvioidaan dapagliflotsiinin tehoa diabeettisessa perifeerisessä neuropatiassa.