Efficacia di Dapagliflozin nella neuropatia periferica associata al diabete (DINE)

La neuropatia periferica diabetica è una neuropatia assonale dipendente dalla lunghezza che colpisce almeno il 50% dei pazienti con diabete mellito. È caratterizzato da perdita sensoriale e dolore che inizialmente interessano le piccole fibre C non mielinizzate, seguite dal coinvolgimento delle grandi fibre mielinizzate con il progredire del diabete. La DPN è spesso asintomatica durante le prime fasi del diabete, tuttavia, una volta che i sintomi e i deficit evidenti si sono sviluppati, non può essere invertita. La diagnosi precoce della neuropatia è quindi importante perché la diagnosi precoce e l'intervento tempestivo potrebbero impedire lo sviluppo e la progressione della neuropatia diabetica e potrebbero fornirci un mezzo per identificare i pazienti ad alto rischio di future complicanze della DPN che include il rischio di ulcere del piede e amputazione degli arti inferiori .

I metodi per quantificare la neuropatia includono punteggi clinici basati su sintomi e test neurologici, test sensoriali quantitativi, misurazioni elettrofisiologiche, sotto forma di studi di conduzione nervosa e densità delle fibre nervose intraepidermiche in campioni di biopsia cutanea. L'esame neurologico prevede una valutazione, come il punteggio di disabilità neuropatia modificata, un punteggio composito che valuta la percezione e i riflessi del tatto, della temperatura e delle vibrazioni, che richiedono un giudizio clinico esperto, un forte elemento di soggettività e quindi una scarsa riproducibilità. La neurofisiologia è oggettiva e riproducibile ed è attualmente considerata la misurazione più affidabile per confermare la diagnosi di neuropatia diabetica. Tuttavia, queste misure valutano principalmente le fibre nervose di grandi dimensioni, rendendole meno sensibili alla DPN precoce, che è più probabile che coinvolga le fibre piccole all'inizio.

Sono quindi necessarie misure oggettive per determinare con precisione la patologia nervosa per rilevare le prime fasi di DPN, che possono essere più suscettibili all'intervento rispetto alle sequele in fase avanzata. Le piccole fibre, che costituiscono il 70-90% delle fibre nervose periferiche, possono essere misurate nelle biopsie cutanee valutando la densità delle fibre nervose intraepidermiche, che è considerata il gold standard per la valutazione del danno delle piccole fibre. In effetti, la Federazione europea delle società neurologiche e la Società dei nervi periferici approvano la quantificazione delle fibre nervose intraepidermiche per confermare la diagnosi clinica di neuropatia delle piccole fibre con una forte raccomandazione (Livello A).

Recentemente, la microscopia confocale corneale (CCM), una modalità non invasiva per lo studio della cornea umana, è emersa come una tecnica promettente per la rilevazione di piccole alterazioni delle fibre nervose. CCM è una tecnica di imaging rapida non invasiva per la valutazione quantitativa del danno delle piccole fibre. Diversi studi hanno dimostrato che ha una buona utilità diagnostica per la DPN subclinica, predice la DPN incidente e si correla con altre misure di neuropatia . Inoltre, la quantificazione automatizzata dei parametri del nervo corneale consente una valutazione rapida, imparziale e obiettiva del danno delle piccole fibre con capacità diagnostiche paragonabili alla densità delle fibre nervose intraepiteliali (IENFD). Dati recenti suggeriscono anche che il CCM mostra una buona riproducibilità e potrebbe essere utile per documentare la rigenerazione dei nervi dopo il trattamento e il trapianto simultaneo di pancreas e rene.

Attualmente non esiste una terapia approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) per prevenire o invertire la DPN umana. L'attuale approccio di gestione si concentra su un ragionevole controllo glicemico e sulla gestione del dolore associato. Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) come agenti ipoglicemizzanti orali sono stati approvati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (T2DM). Il meccanismo d'azione insulino-indipendente ei benefici extra-metabolici di questi agenti hanno incoraggiato studi preclinici e clinici in corso per valutare l'efficacia e la sicurezza degli inibitori SGLT2. Oltre agli effetti ipoglicemizzanti senza ipoglicemia, gli inibitori SGLT2 ritardano lo sviluppo e la progressione delle complicanze diabetiche. Tuttavia, non è chiaro se questo effetto degli inibitori SGLT2 sia dovuto o meno al loro effetto ipoglicemizzante. Inoltre, a differenza della nefropatia diabetica, gli effetti degli inibitori SGLT2 sulla neuropatia periferica diabetica sono inesplorati.

Ad oggi, sono riportati solo tre studi riguardanti gli effetti degli inibitori SGLT2 per DPN nei modelli animali T2DM. I ricercatori hanno valutato gli effetti neuronali in termini di semplici parametri funzionali, come la velocità di conduzione del nervo motorio e il test del colpo di coda. I risultati di questi studi hanno verificato gli effetti benefici degli inibitori SGLT2 per DPN e questi effetti sono stati considerati effetti indiretti del miglioramento dell'iperglicemia.

Poiché non sono stati ancora condotti studi sull'uomo utilizzando inibitori SGLT2 nella prevenzione e nella progressione della neuropatia diabetica, i ricercatori hanno in programma di condurre uno studio controllato randomizzato per valutare l'efficacia di dapagliflozin nella neuropatia periferica diabetica