Eficacia de la dapagliflozina en la neuropatía periférica asociada a la diabetes (DINE)

La neuropatía diabética periférica es una neuropatía axonal dependiente de la longitud que afecta al menos al 50% de los pacientes con diabetes mellitus. Se caracteriza por pérdida sensorial y dolor que inicialmente afecta a las fibras C amielínicas pequeñas, seguidas por la afectación de las fibras mielínicas grandes a medida que avanza la diabetes. La DPN a menudo es asintomática durante las primeras etapas de la diabetes; sin embargo, una vez que se han desarrollado los síntomas y los déficits manifiestos, no se puede revertir. Por lo tanto, el diagnóstico temprano de la neuropatía es importante porque el diagnóstico temprano y la intervención oportuna podrían prevenir el desarrollo y la progresión de la neuropatía diabética y podrían brindarnos un medio para identificar a los pacientes con alto riesgo de futuras complicaciones de la NPD, lo que incluye el riesgo de úlceras en los pies y amputación de las extremidades inferiores. .

Los métodos para cuantificar la neuropatía incluyen puntajes clínicos basados ​​en síntomas y pruebas neurológicas, pruebas sensoriales cuantitativas, mediciones electrofisiológicas, en forma de estudios de conducción nerviosa y densidad de fibra nerviosa intraepidérmica en muestras de biopsia de piel. El examen neurológico implica una evaluación, como la puntuación de discapacidad de neuropatía modificada, una puntuación compuesta que evalúa la percepción y los reflejos del tacto, la temperatura y la vibración, que requieren un juicio clínico experto, un fuerte elemento de subjetividad y, por lo tanto, poca reproducibilidad. La neurofisiología es objetiva y reproducible y actualmente se considera que es la medida más fiable para confirmar el diagnóstico de neuropatía diabética. Sin embargo, estas medidas evalúan principalmente las fibras nerviosas grandes, haciéndolas menos sensibles a la DPN temprana, que es más probable que involucre las fibras pequeñas al principio.

Por lo tanto, se requieren medidas objetivas para determinar con precisión la patología nerviosa para detectar etapas tempranas de DPN, que pueden ser más susceptibles de intervención que las secuelas en etapa tardía. Las fibras pequeñas, que constituyen el 70-90% de las fibras nerviosas periféricas, pueden medirse en biopsias de piel evaluando la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas, que se considera el estándar de oro para la evaluación del daño de las fibras pequeñas. De hecho, la Federación Europea de Sociedades Neurológicas y la Sociedad de Nervios Periféricos respaldan la cuantificación de fibras nerviosas intraepidérmicas para confirmar el diagnóstico clínico de neuropatía de fibras pequeñas con una recomendación fuerte (Nivel A).

Recientemente, la microscopía confocal corneal (MCC), una modalidad no invasiva para el estudio de la córnea humana, ha surgido como una técnica prometedora para la detección de pequeñas alteraciones de las fibras nerviosas. CCM es una técnica de imagen rápida no invasiva para la evaluación cuantitativa del daño de fibras pequeñas. Varios estudios han demostrado que tiene una buena utilidad diagnóstica para la NPD subclínica, predice la NPD incidente y se correlaciona con otras medidas de neuropatía. Además, la cuantificación automatizada de los parámetros del nervio corneal permite una evaluación rápida, imparcial y objetiva del daño de las fibras pequeñas con una capacidad de diagnóstico comparable a la densidad de fibras nerviosas intraepiteliales (IENFD). Los datos recientes también sugieren que la CCM muestra una buena reproducibilidad y podría ser útil para documentar la regeneración nerviosa después del tratamiento y el trasplante simultáneo de páncreas y riñón.

Actualmente no existe una terapia aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para prevenir o revertir la DPN humana. El enfoque de manejo actual se enfoca en un control glucémico razonable y el manejo del dolor asociado. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) como agentes hipoglucemiantes orales han sido aprobados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). El mecanismo de acción independiente de la insulina y los beneficios extrametabólicos de estos agentes han alentado los ensayos clínicos y preclínicos en curso para evaluar la eficacia y la seguridad de los inhibidores de SGLT2. Además de los efectos hipoglucemiantes sin hipoglucemia, los inhibidores de SGLT2 retardan el desarrollo y la progresión de las complicaciones diabéticas. Sin embargo, no está claro si este efecto de los inhibidores de SGLT2 se debe a su efecto hipoglucemiante o no. Además, a diferencia de la nefropatía diabética, los efectos de los inhibidores de SGLT2 sobre la neuropatía diabética periférica no están explorados.

Hasta la fecha, solo se informan tres estudios sobre los efectos de los inhibidores de SGLT2 para DPN en modelos animales con DM2. Los investigadores evaluaron los efectos neuronales en términos de parámetros funcionales simples, como la velocidad de conducción del nervio motor y la prueba del movimiento rápido de la cola. Los resultados de estos estudios verificaron los efectos beneficiosos de los inhibidores de SGLT2 para DPN, y estos efectos se consideraron efectos indirectos de la mejora de la hiperglucemia.

Dado que aún no se han realizado estudios en humanos con inhibidores de SGLT2 en la prevención y progresión de la neuropatía diabética, los investigadores planean realizar un ensayo controlado aleatorio que evalúe la eficacia de la dapagliflozina en la neuropatía diabética periférica.