Effekten av Dapagliflozin ved diabetesassosiert perifer nevropati (DINE)

Diabetisk perifer nevropati er en lengdeavhengig aksonal nevropati som rammer minst 50 % av pasientene med diabetes mellitus. Det er preget av sensorisk tap og smerte som i utgangspunktet påvirker små umyeliniserte C-fibre som etterfølges av involvering av de store myelinerte fibrene etter hvert som diabetes utvikler seg. DPN er ofte asymptomatisk i de tidlige stadiene av diabetes, men når symptomer og åpenbare mangler har utviklet seg, kan det ikke reverseres. Tidlig diagnose av nevropati er derfor viktig fordi tidlig diagnose og rettidig intervensjon kan forhindre utvikling og progresjon hvis diabetisk nevropati og kan gi oss et middel til å identifisere pasienter med høy risiko for fremtidige komplikasjoner av DPN som inkluderer risiko for fotsår og amputasjon av underekstremiteter .

Metoder for å kvantifisere nevropati inkluderer kliniske skårer basert på symptomer og nevrologiske tester, kvantitativ sensorisk testing, elektrofysiologiske målinger, i form av nerveledningsstudier og intraepidermal nervefibertetthet i hudbiopsiprøver. Den nevrologiske undersøkelsen innebærer en vurdering, for eksempel modifisert nevropati funksjonshemmingsscore, en sammensatt skåre som vurderer berørings-, temperatur- og vibrasjonsoppfatning og reflekser, som krever ekspert klinisk vurdering, et sterkt element av subjektivitet og dermed dårlig reproduserbarhet. Nevrofysiologi er objektiv og reproduserbar og anses i dag for å være de mest pålitelige målingene for å bekrefte diagnosen diabetisk nevropati. Imidlertid vurderer disse tiltakene hovedsakelig store nervefibre, noe som gjør dem mindre følsomme for tidlig DPN, som er mer sannsynlig å involvere de små fibrene til å begynne med.

Det kreves derfor objektive tiltak for å nøyaktig bestemme nervepatologi for å oppdage tidlige stadier av DPN, som kan være mer utsatt for intervensjon enn sen-stadium følgetilstander. Små fibre, som utgjør 70-90 % av perifere nervefiber, kan måles i hudbiopsier ved å vurdere intraepidermal nervefibertetthet, som anses å være gullstandarden for evaluering av skader på små fibre. Faktisk støtter European Federation of the Neurological Societies og Peripheral Nerve Society kvantifisering av intraepidermal nervefiber for å bekrefte den kliniske diagnosen småfibernevropati med en sterk (nivå A) anbefaling.

Nylig har hornhinnekonfokalmikroskopi (CCM), en ikke-invasiv modalitet for studiet av den menneskelige hornhinnen, dukket opp som en lovende teknikk for påvisning av små nervefiberforandringer. CCM er en rask ikke-invasiv bildebehandlingsteknikk for kvantitativ vurdering av små fiberskader. Flere studier har vist at det har god diagnostisk nytte for subklinisk DPN, forutsier hendelses-DPN og korrelerer med andre mål på nevropati. Videre tillater automatisert kvantifisering av hornhinnenerveparametere rask, objektiv og objektiv vurdering av småfiberskader med sammenlignbar diagnostisk evne til intraepitelial nervefibertetthet (IENFD). Nyere data tyder også på at CCM viser god reproduserbarhet og kan være nyttig for å dokumentere nerveregenerering etter behandling og samtidig pankreas- og nyretransplantasjon.

Det finnes for tiden ingen Food and Drug Administration (FDA) godkjent behandling for å forhindre eller reversere human DPN. Den nåværende behandlingstilnærmingen fokuserer på rimelig glykemisk kontroll og behandling av tilhørende smerte. Natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2) hemmere som orale hypoglykemiske midler er godkjent for behandling av type 2 diabetes mellitus (T2DM). Den insulinuavhengige virkningsmekanismen og ekstra-metabolske fordeler av disse midlene har oppmuntret til pågående prekliniske og kliniske studier for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til SGLT2-hemmere. I tillegg til glukosesenkende effekter uten hypoglykemi, forsinker SGLT2-hemmere utviklingen og progresjonen av diabetiske komplikasjoner. Det er imidlertid usikkert om denne effekten av SGLT2-hemmere skyldes deres glukosesenkende effekt eller ikke. I tillegg, i motsetning til diabetisk nefropati, er effekten av SGLT2-hemmere på diabetisk perifer nevropati uutforsket.

Til dags dato er bare tre studier angående effekten av SGLT2-hemmere for DPN i T2DM-dyremodeller rapportert. Etterforskere evaluerte nevronale effekter i form av enkle funksjonelle parametere, slik som motorisk nerveledningshastighet og haleflikkingstest. Resultatene fra disse studiene bekreftet de gunstige effektene av SGLT2-hemmere for DPN, og disse effektene ble ansett som indirekte effekter av forbedring av hyperglykemi.

Siden det ennå ikke er utført studier på mennesker med SGLT2-hemmere i forebygging og progresjon av diabetisk nevropati, planlegger forskerne å gjennomføre en randomisert kontrollert studie som evaluerer effekten av dapagliflozin ved diabetisk perifer nevropati.