Effekten af ​​Dapagliflozin ved diabetesassocieret perifer neuropati (DINE)

Diabetisk perifer neuropati er en længdeafhængig aksonal neuropati, der påvirker mindst 50 % af patienter med diabetes mellitus. Det er kendetegnet ved sensorisk tab og smerte, der i starten påvirker små umyelinerede C-fibre, som efterfølges af involvering af de store myelinerede fibre, efterhånden som diabetes skrider frem. DPN er ofte asymptomatisk i de tidlige stadier af diabetes, men når først symptomer og åbenlyse underskud er udviklet, kan det ikke vendes. Tidlig diagnosticering af neuropati er derfor vigtig, fordi tidlig diagnose og rettidig intervention kan forhindre udvikling og progression, hvis diabetisk neuropati og kan give os et middel til at identificere patienter med høj risiko for fremtidige komplikationer af DPN, som omfatter risiko for fodsår og amputation af underekstremiteterne .

Metoder til at kvantificere neuropati omfatter klinisk score baseret på symptomer og neurologiske tests, kvantitativ sensorisk testning, elektrofysiologiske målinger i form af nerveledningsundersøgelser og intraepidermal nervefiberdensitet i hudbiopsiprøver. Den neurologiske undersøgelse involverer en vurdering, såsom modificeret neuropati handicap score, en sammensat score, der vurderer berøring, temperatur og vibrationsopfattelse og reflekser, som kræver ekspert klinisk dømmekraft, et stærkt element af subjektivitet og dermed dårlig reproducerbarhed. Neurofysiologi er objektiv og reproducerbar og anses i øjeblikket for at være de mest pålidelige målinger til bekræftelse af diagnosen diabetisk neuropati. Disse foranstaltninger vurderer dog hovedsageligt store nervefibre, hvilket gør dem mindre følsomme over for tidlig DPN, hvilket er mere tilbøjeligt til at involvere de små fibre til at begynde med.

Objektive foranstaltninger er således påkrævet for nøjagtigt at bestemme nervepatologi for at detektere tidlige stadier af DPN, som kan være mere modtagelige for indgreb end sequelae. Små fibre, som udgør 70-90 % af perifere nervefiber, kan måles i hudbiopsier ved at vurdere intraepidermal nervefibertæthed, som anses for at være guldstandarden for evaluering af skader på små fibre. Faktisk støtter European Federation of the Neurological Societies og Peripheral Nerve Society kvantificering af intraepidermal nervefiber for at bekræfte den kliniske diagnose af småfiberneuropati med en stærk (niveau A) anbefaling.

For nylig er hornhindekonfokalmikroskopi (CCM), en ikke-invasiv modalitet til undersøgelse af den menneskelige hornhinde, dukket op som en lovende teknik til påvisning af små nervefiberændringer. CCM er en hurtig ikke-invasiv billeddannelsesteknik til kvantitativ vurdering af små fiberskader. Adskillige undersøgelser har vist, at det har god diagnostisk anvendelighed til subklinisk DPN, forudsiger hændende DPN og korrelerer med andre mål for neuropati. Desuden tillader automatiseret kvantificering af hornhindens nerveparametre hurtig, upartisk og objektiv vurdering af småfiberskader med sammenlignelig diagnostisk evne til intraepitelial nervefiberdensitet (IENFD). Nylige data tyder også på, at CCM viser god reproducerbarhed og kunne være nyttig til at dokumentere nerveregenerering efter behandling og samtidig pancreas- og nyretransplantation.

Der er i øjeblikket ingen Food and Drug Administration (FDA) godkendt behandling til at forhindre eller vende human DPN. Den nuværende behandlingstilgang fokuserer på rimelig glykæmisk kontrol og behandling af associerede smerter. Natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere som orale hypoglykæmiske midler er blevet godkendt til behandling af type 2 diabetes mellitus (T2DM). Den insulin-uafhængige virkningsmekanisme og ekstra-metaboliske fordele ved disse midler har tilskyndet til igangværende prækliniske og kliniske forsøg til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​SGLT2-hæmmere. Ud over glukosesænkende virkninger uden hypoglykæmi, hæmmer SGLT2-hæmmere udviklingen og progressionen af ​​diabetiske komplikationer. Det er dog usikkert, om denne effekt af SGLT2-hæmmere skyldes deres glukosesænkende effekt eller ej. Derudover, i modsætning til diabetisk nefropati, er virkningerne af SGLT2-hæmmere på diabetisk perifer neuropati uudforskede.

Til dato er der kun rapporteret tre undersøgelser vedrørende virkningerne af SGLT2-hæmmere for DPN i T2DM-dyremodeller. Efterforskere evaluerede neuronale virkninger i form af simple funktionelle parametre, såsom motorisk nerveledningshastighed og halesvirptest. Resultaterne af disse undersøgelser bekræftede de gavnlige virkninger af SGLT2-hæmmere for DPN, og disse virkninger blev betragtet som indirekte virkninger af forbedringen af ​​hyperglykæmi.

Da der endnu ikke er udført humane undersøgelser med SGLT2-hæmmere til forebyggelse og progression af diabetisk neuropati, planlægger efterforskerne at udføre et randomiseret kontrolleret forsøg, der evaluerer effektiviteten af ​​dapagliflozin ved diabetisk perifer neuropati.