Wirksamkeit von Dapagliflozin bei Diabetes-assoziierter peripherer Neuropathie (DINE)

Die diabetische periphere Neuropathie ist eine längenabhängige axonale Neuropathie, die mindestens 50 % der Patienten mit Diabetes mellitus betrifft. Es ist gekennzeichnet durch Sensibilitätsverlust und Schmerzen, die zunächst kleine unmyelinisierte C-Fasern betreffen, denen mit fortschreitendem Diabetes eine Beteiligung der großen myelinisierten Fasern folgt. DPN ist in den frühen Stadien von Diabetes oft asymptomatisch, aber sobald sich Symptome und offensichtliche Defizite entwickelt haben, kann es nicht rückgängig gemacht werden. Eine frühzeitige Diagnose einer Neuropathie ist daher wichtig, da eine frühzeitige Diagnose und rechtzeitige Intervention die Entwicklung und das Fortschreiten einer diabetischen Neuropathie verhindern und uns ein Mittel zur Identifizierung von Patienten mit hohem Risiko für zukünftige Komplikationen von DPN bieten könnten, einschließlich des Risikos von Fußgeschwüren und Amputationen der unteren Extremitäten .

Methoden zur Quantifizierung der Neuropathie umfassen klinische Scores basierend auf Symptomen und neurologischen Tests, quantitative sensorische Tests, elektrophysiologische Messungen in Form von Nervenleitungsstudien und intraepidermaler Nervenfaserdichte in Hautbiopsieproben. Die neurologische Untersuchung umfasst eine Bewertung, wie z. B. den modifizierten Neuropathie-Behinderungswert, einen zusammengesetzten Wert, der die Berührungs-, Temperatur- und Vibrationswahrnehmung und Reflexe bewertet, die ein klinisches Expertenurteil erfordern, ein starkes Element der Subjektivität und daher eine schlechte Reproduzierbarkeit. Die Neurophysiologie ist objektiv und reproduzierbar und gilt derzeit als das zuverlässigste Maß zur Bestätigung der Diagnose einer diabetischen Neuropathie. Diese Maßnahmen bewerten jedoch hauptsächlich große Nervenfasern, wodurch sie weniger empfindlich für eine frühe DPN sind, bei der zunächst eher die kleinen Fasern betroffen sind.

Objektive Maßnahmen sind daher erforderlich, um die Nervenpathologie genau zu bestimmen, um frühe Stadien von DPN zu erkennen, die anfälliger für Interventionen sein können als Folgeerscheinungen im Spätstadium. Kleine Fasern, die 70–90 % der peripheren Nervenfasern ausmachen, können in Hautbiopsien gemessen werden, indem die intraepidermale Nervenfaserdichte beurteilt wird, die als Goldstandard für die Bewertung von Schäden an kleinen Fasern gilt. Tatsächlich befürworten die European Federation of the Neurological Societies und die Peripheral Nerve Society die intraepidermale Nervenfaserquantifizierung zur Bestätigung der klinischen Diagnose einer Small-Fiber-Neuropathie mit einer starken Empfehlung (Stufe A).

Kürzlich hat sich die konfokale Hornhautmikroskopie (CCM), eine nicht-invasive Methode zur Untersuchung der menschlichen Hornhaut, als vielversprechende Technik zur Erkennung kleiner Nervenfaserveränderungen herausgestellt. CCM ist ein schnelles, nicht-invasives Bildgebungsverfahren zur quantitativen Beurteilung kleiner Faserschäden. Mehrere Studien haben gezeigt, dass es einen guten diagnostischen Nutzen für subklinische DPN hat, eine auftretende DPN vorhersagt und mit anderen Maßen für Neuropathie korreliert. Darüber hinaus ermöglicht die automatisierte Quantifizierung von Hornhautnervenparametern eine schnelle, unvoreingenommene und objektive Beurteilung von kleinen Faserschäden mit vergleichbarer diagnostischer Fähigkeit zur intraepithelialen Nervenfaserdichte (IENFD). Jüngste Daten deuten auch darauf hin, dass CCM eine gute Reproduzierbarkeit aufweist und nützlich sein könnte, um die Nervenregeneration nach der Behandlung und gleichzeitiger Pankreas- und Nierentransplantation zu dokumentieren.

Derzeit gibt es keine von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Therapie zur Vorbeugung oder Umkehrung von humaner DPN. Der derzeitige Behandlungsansatz konzentriert sich auf eine angemessene glykämische Kontrolle und die Behandlung der damit verbundenen Schmerzen. Natrium-Glucose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren als orale Antidiabetika sind zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) zugelassen. Der insulinunabhängige Wirkungsmechanismus und die extrametabolischen Vorteile dieser Wirkstoffe haben zu laufenden präklinischen und klinischen Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von SGLT2-Inhibitoren geführt. Zusätzlich zu blutzuckersenkenden Effekten ohne Hypoglykämie verzögern SGLT2-Hemmer die Entwicklung und das Fortschreiten diabetischer Komplikationen. Es ist jedoch ungewiss, ob diese Wirkung von SGLT2-Hemmern auf ihre blutzuckersenkende Wirkung zurückzuführen ist oder nicht. Darüber hinaus sind im Gegensatz zur diabetischen Nephropathie die Wirkungen von SGLT2-Inhibitoren auf die diabetische periphere Neuropathie unerforscht.

Bisher wurden nur drei Studien zu den Wirkungen von SGLT2-Inhibitoren auf DPN in T2DM-Tiermodellen berichtet. Die Forscher bewerteten die neuronalen Wirkungen anhand einfacher funktioneller Parameter, wie der motorischen Nervenleitungsgeschwindigkeit und dem Tail-Flick-Test. Die Ergebnisse dieser Studien bestätigten die vorteilhaften Wirkungen von SGLT2-Inhibitoren für DPN, und diese Wirkungen wurden als indirekte Wirkungen der Verbesserung der Hyperglykämie angesehen.

Da noch keine Humanstudien mit SGLT2-Inhibitoren zur Vorbeugung und zum Fortschreiten der diabetischen Neuropathie durchgeführt wurden, planen die Forscher daher die Durchführung einer randomisierten kontrollierten Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Dapagliflozin bei der diabetischen peripheren Neuropathie