Eficácia da Dapagliflozina na Neuropatia Periférica Associada ao Diabetes (DINE)

A neuropatia periférica diabética é uma neuropatia axonal dependente do comprimento que afeta pelo menos 50% dos pacientes com diabetes mellitus. É caracterizada por perda sensorial e dor que inicialmente afeta as pequenas fibras C não mielinizadas, seguidas pelo envolvimento das grandes fibras mielinizadas à medida que o diabetes progride. DPN é muitas vezes assintomático durante os estágios iniciais do diabetes, no entanto, uma vez que os sintomas e déficits evidentes tenham se desenvolvido, não pode ser revertido. O diagnóstico precoce da neuropatia é, portanto, importante porque o diagnóstico precoce e a intervenção oportuna podem prevenir o desenvolvimento e a progressão da neuropatia diabética e podem nos fornecer um meio de identificar pacientes com alto risco de futuras complicações da DPN, que incluem risco de úlceras nos pés e amputação dos membros inferiores .

Os métodos para quantificar a neuropatia incluem escores clínicos baseados em sintomas e testes neurológicos, testes sensoriais quantitativos, medições eletrofisiológicas, na forma de estudos de condução nervosa e densidade de fibras nervosas intraepidérmicas em amostras de biópsia de pele. O exame neurológico envolve uma avaliação, como pontuação de incapacidade de neuropatia modificada, uma pontuação composta que avalia a percepção e os reflexos de toque, temperatura e vibração, que exigem julgamento clínico especializado, um forte elemento de subjetividade e, portanto, baixa reprodutibilidade. A neurofisiologia é objetiva e reprodutível e atualmente é considerada a medida mais confiável para confirmar o diagnóstico de neuropatia diabética. No entanto, essas medidas avaliam principalmente as fibras nervosas grandes, tornando-as menos sensíveis ao DPN inicial, que é mais provável que envolva as fibras pequenas para começar.

Medidas objetivas são, portanto, necessárias para determinar com precisão a patologia do nervo para detectar estágios iniciais de DPN, que podem ser mais suscetíveis à intervenção do que sequelas em estágio avançado. Fibras pequenas, que constituem 70-90% da fibra nervosa periférica, podem ser medidas em biópsias de pele avaliando a densidade intraepidérmica das fibras nervosas, que é considerada o padrão-ouro para a avaliação de danos às fibras pequenas. De fato, a European Federation of the Neurological Societies e a Peripheral Nerve Society endossam a quantificação de fibras nervosas intraepidérmicas para confirmar o diagnóstico clínico de neuropatia de fibras pequenas com uma forte recomendação (Nível A).

Recentemente, a microscopia confocal da córnea (CCM), uma modalidade não invasiva para o estudo da córnea humana, surgiu como uma técnica promissora para a detecção de pequenas alterações nas fibras nervosas. CCM é uma técnica de imagem rápida não invasiva para a avaliação quantitativa de pequenos danos nas fibras. Vários estudos mostraram que ele tem boa utilidade diagnóstica para DPN subclínica, prevê DPN incidente e se correlaciona com outras medidas de neuropatia. Além disso, a quantificação automatizada dos parâmetros do nervo da córnea permite uma avaliação rápida, imparcial e objetiva de pequenos danos às fibras com capacidade de diagnóstico comparável à densidade de fibras nervosas intraepiteliais (IENFD). Dados recentes também sugerem que a CCM apresenta boa reprodutibilidade e pode ser útil para documentar a regeneração nervosa após o tratamento e transplante simultâneo de pâncreas e rim.

Atualmente, não há terapia aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para prevenir ou reverter a DPN humana. A abordagem de gerenciamento atual se concentra no controle glicêmico razoável e no gerenciamento da dor associada. Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) como agentes hipoglicemiantes orais foram aprovados para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). O mecanismo de ação independente de insulina e os benefícios extrametabólicos desses agentes estimularam estudos pré-clínicos e clínicos em andamento para avaliar a eficácia e a segurança dos inibidores de SGLT2. Além dos efeitos redutores da glicose sem hipoglicemia, os inibidores do SGLT2 retardam o desenvolvimento e a progressão das complicações diabéticas. No entanto, é incerto se esse efeito dos inibidores de SGLT2 se deve ou não ao seu efeito hipoglicemiante. Além disso, ao contrário da nefropatia diabética, os efeitos dos inibidores de SGLT2 na neuropatia periférica diabética são inexplorados.

Até o momento, apenas três estudos sobre os efeitos dos inibidores de SGLT2 para DPN em modelos animais de DM2 são relatados. Os investigadores avaliaram os efeitos neuronais em termos de parâmetros funcionais simples, como velocidade de condução nervosa motora e teste de movimento da cauda. Os resultados desses estudos verificaram os efeitos benéficos dos inibidores de SGLT2 para DPN, e esses efeitos foram considerados como efeitos indiretos da melhora da hiperglicemia.

Uma vez que ainda não foram realizados estudos em humanos usando inibidores de SGLT2 na prevenção e progressão da neuropatia diabética, os investigadores planejam realizar um estudo controlado randomizado avaliando a eficácia da dapagliflozina na neuropatia periférica diabética