Werkzaamheid van dapagliflozine bij diabetes-geassocieerde perifere neuropathie (DINE)

Diabetische perifere neuropathie is een lengte-afhankelijke axonale neuropathie die ten minste 50% van de patiënten met diabetes mellitus treft. Het wordt gekenmerkt door sensorisch verlies en pijn die in eerste instantie de kleine niet-gemyeliniseerde C-vezels treft, gevolgd door betrokkenheid van de grote gemyeliniseerde vezels naarmate de diabetes vordert. DPN is vaak asymptomatisch tijdens de vroege stadia van diabetes, maar als de symptomen en duidelijke tekorten zich eenmaal hebben ontwikkeld, kan het niet worden teruggedraaid. Een vroege diagnose van neuropathie is dus belangrijk omdat een vroege diagnose en tijdige interventie de ontwikkeling en progressie van diabetische neuropathie kunnen voorkomen en ons een manier kunnen bieden om patiënten te identificeren met een hoog risico op toekomstige complicaties van DPN, waaronder het risico op voetulcera en amputatie van de onderste ledematen. .

Methoden om neuropathie te kwantificeren omvatten klinische scores op basis van symptomen en neurologische tests, kwantitatieve sensorische testen, elektrofysiologische metingen, in de vorm van zenuwgeleidingsonderzoeken en intra-epidermale zenuwvezeldichtheid in huidbiopsiespecimens. Het neurologisch onderzoek omvat een beoordeling, zoals een gemodificeerde neuropathie-handicapscore, een samengestelde score die aanraking, temperatuur en trillingsperceptie en reflexen beoordeelt, waarvoor een deskundig klinisch oordeel vereist is, een sterk element van subjectiviteit en dus slechte reproduceerbaarheid. Neurofysiologie is objectief en reproduceerbaar en wordt momenteel beschouwd als de meest betrouwbare metingen voor het bevestigen van de diagnose diabetische neuropathie. Deze maatregelen beoordelen echter voornamelijk grote zenuwvezels, waardoor ze minder gevoelig zijn voor vroege DPN, waarbij de kans groter is dat de kleine vezels in het begin betrokken zijn.

Er zijn dus objectieve maatregelen nodig om zenuwpathologie nauwkeurig te bepalen om vroege stadia van DPN te detecteren, die vatbaarder kunnen zijn voor interventie dan late gevolgen. Kleine vezels, die 70-90% van de perifere zenuwvezels vormen, kunnen worden gemeten in huidbiopten door de dichtheid van de intra-epidermale zenuwvezels te bepalen, wat wordt beschouwd als de gouden standaard voor de evaluatie van beschadiging van kleine vezels. Inderdaad, de European Federation of the Neurological Societies en de Peripheral Nerve Society onderschrijven de kwantificering van intra-epidermale zenuwvezels om de klinische diagnose van dunnevezelneuropathie te bevestigen met een sterke aanbeveling (niveau A).

Onlangs is corneale confocale microscopie (CCM), een niet-invasieve modaliteit voor de studie van het menselijk hoornvlies, naar voren gekomen als een veelbelovende techniek voor de detectie van kleine zenuwvezelveranderingen. CCM is een snelle niet-invasieve beeldvormingstechniek voor de kwantitatieve beoordeling van beschadiging van dunne vezels. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat het een goed diagnostisch nut heeft voor subklinische DPN, incident DPN voorspelt en correleert met andere metingen van neuropathie. Bovendien maakt geautomatiseerde kwantificering van parameters van de hoornvlieszenuw een snelle, onbevooroordeelde en objectieve beoordeling van kleine vezelbeschadiging mogelijk met vergelijkbare diagnostische mogelijkheden als intra-epitheliale zenuwvezeldichtheid (IENFD). Recente gegevens suggereren ook dat CCM een goede reproduceerbaarheid vertoont en nuttig zou kunnen zijn om zenuwregeneratie na behandeling en gelijktijdige pancreas- en niertransplantatie te documenteren.

Er is momenteel geen door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde therapie om menselijke DPN te voorkomen of om te keren. De huidige managementbenadering richt zich op een redelijke glykemische controle en het beheersen van de bijbehorende pijn. Natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2)-remmers als orale hypoglycemische middelen zijn goedgekeurd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 (T2DM). Het insulineonafhankelijke werkingsmechanisme en de extrametabolische voordelen van deze middelen hebben geleid tot lopende preklinische en klinische onderzoeken voor het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van SGLT2-remmers. Naast glucoseverlagende effecten zonder hypoglykemie vertragen SGLT2-remmers de ontwikkeling en progressie van diabetische complicaties. Het is echter onzeker of dit effect van SGLT2-remmers te danken is aan hun glucoseverlagende effect of niet. Bovendien zijn de effecten van SGLT2-remmers op diabetische perifere neuropathie, in tegenstelling tot diabetische nefropathie, onontgonnen.

Tot op heden zijn er slechts drie onderzoeken naar de effecten van SGLT2-remmers voor DPN in T2DM-diermodellen gerapporteerd. Onderzoekers evalueerden neuronale effecten in termen van eenvoudige functionele parameters, zoals motorische zenuwgeleidingssnelheid en staartbewegingstest. Resultaten van deze onderzoeken bevestigden de gunstige effecten van SGLT2-remmers voor DPN, en deze effecten werden beschouwd als indirecte effecten van de verbetering van hyperglykemie.

Aangezien er nog geen studies bij mensen zijn uitgevoerd met SGLT2-remmers bij de preventie en progressie van diabetische neuropathie, zijn de onderzoekers van plan een gerandomiseerde gecontroleerde studie uit te voeren om de werkzaamheid van dapagliflozine bij diabetische perifere neuropathie te evalueren.