HDM201 ja patsopanibi potilailla, joilla on P53-villityypin pitkälle edennyt/metastaattinen pehmytkudossarkooma (AMPHISARC)

Sisällyttämiskriteerit:

I1. Mies- tai naispotilas ≥ 18-vuotias

I2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi pehmytkudossarkoomasta, jossa on dokumentoitu p53-villityypin (wt)-status ja tunnettu MDM2-status (amplifikaatio tai ei vahvistusta).

Huomautus: p53-painostatus on määritettävä seuraavan sukupolven sekvensoimalla koko koodaava sekvenssi käyttämällä kasvainnäytettä, joka on kerätty enintään 36 kuukautta ennen sisällyttämistä.

I3. Aiemmin hoidettu vähintään yhdellä aikaisemmalla kemoterapialinjalla pitkälle edenneessä/metastaattisessa ympäristössä.

I4. Dokumentoitu etenevä sairaus ja vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1:n mukaisesti (Liite 01) seulontatuumoriarvioinnin perusteella.

I5. Suorituskyky Status pisteet 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -asteikon mukaan.

I6. Riittävä elinjärjestelmän toiminta seuraavien vähimmäisvaatimusten perusteella arvioituna (7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeiden ensimmäistä antoa (C1D1)):

Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Verihiutaleet ≥ 100 x 109/L Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l). Verensiirtoa ei sallita 2 viikon sisällä seulontaarvioinnista.

aspartaattitransaminaasi ja alaniiniaminotransferaasi ≤ 2,5x Normaalin yläraja tai enintään 5 Normaalin yläraja maksametastaasien tapauksessa Bilirubiini ≤ 1,5 Normaalin yläraja (paitsi yksittäisen Gilbertin oireyhtymän yhteydessä) Seerumin kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (laskettu CKD-EPI -liitteellä 03) Kalsium, magnesium ja kalium normaalirajoissa. Virtsan proteiini-kreatiniinisuhde (UPC) <1; jos UPC ≥ 1, 24 tunnin virtsan proteiinin on oltava < 1 g (virtsan mittatikun käyttö munuaisten toiminnan arvioinnissa ei ole hyväksyttävää).

I7. Riittävä sydän- ja verisuonitoiminta:

QTcF (korjattu QT käyttäen Fridericiaa) ≤450 ms, 3 EKG:n EKG:n EKG:sta, 14 päivän sisällä ennen C1D1:tä. Lepoverenpaine systolinen <140 mmHg ja diastolinen < 90 mmHg, vasemman kammion ejektiofraktio ≥50 % transchoikardiaalisella kardiogrammilla määritettynä Aidattu hankinta.

I8. Resoluutio (esim. ≤ Kaikki aiempaan syöpähoitoon liittyvien toksisuuksien aste 1, lukuun ottamatta kaikkien asteiden hiustenlähtöä ja aste 2 neuropatiaa varten, laboratorioarvot on esitetty sisällyttämiskriteereissä.

I9. Potilaat, jotka pystyvät nielemään suun kautta annettavia lääkkeitä ja joilla ei ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä, kuten imeytymishäiriösyndrooma tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio.

I10. Arkistoidun Formalin Fixed Paraffin Embedded -kasvainnäytteen saatavuus. Tämä näyte on lähetettävä sponsorille, kun kelpoisuus on vahvistettu.

I11. Vain laajennusosa – vähintään yksi leesio, jonka halkaisija on ≥10 mm ja joka on näkyvissä lääketieteellisellä kuvantamisella ja mahdollista toistettavissa perkutaanisissa tai endoskooppisissa näytteissä, jotka mahdollistavat neulan ydinbiopsian ilman kohtuuttomia riskejä ja jotka sopivat vähintään 10 mm:n vaurioon. kolmesta, mutta mieluiten neljästä ytimestä käyttäen vähintään 16 gaugen biopsianeulaa. Huomautus: RECIST-kohdevauriosta ei saa ottaa biopsiaa.

I12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ennen C1D1:tä ja heidän tulee suostua käyttämään tehokkaita ehkäisymuotoja negatiivisesta raskaustestistä 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

I13. Seksuaalisesti aktiivisten ja hedelmällisten miesten on suostuttava käyttämään ehkäisyä 100 päivään viimeisten tutkimuslääkkeiden jälkeen.

I14. Potilaan kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia ​​seulontatoimenpiteitä ja halukkuus noudattaa opintokäyntejä ja -menettelyjä.

I15. Potilailla on oltava sairausvakuutus

Poissulkemiskriteerit:

Ei-inkluusio 1. Aiempi altistuminen MMD2-estäjille ja/tai patsopanibille.

Ei sisällytetty 2. Potilaat, joilla on merkittävä aktiivinen tai hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus tai aiempia lääketieteellisiä sydämen toimintahäiriöitä, mukaan lukien esimerkiksi hallitsematon verenpainetauti, perifeerinen verisuonisairaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin asteikon luokka III-IV), sydämen rytmihäiriö tai akuutti sepelvaltimon oireyhtymä 6 kuukauden sisällä C1D1:stä tai sydäninfarktista, angina pectoris, oireinen perikardiitti, 12 kuukauden sisällä C1D1:stä, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä ja potilaat, joilla on lääkkeitä eluoituvia stenttejä sydän- ja verisuonitarkoituksiin.

Ei-inkluusio 3. Potilaat, joilla on diagnosoitu hoitoon liittyvä interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus.

Ei sisällytetty 4. Potilaat, joilla on sekundaarinen maligniteetti, ellei tämän pahanlaatuisen kasvaimen odoteta häiritsevän tutkimuksen päätepisteiden arviointia ja jos toimeksiantaja on hyväksynyt sen. Esimerkkejä jälkimmäisistä ovat: ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan in situ syöpä, paikallinen eturauhassyöpä, aikaisempi pahanlaatuisuus ja taudin oireeton ≥ 2 vuoteen.

Ei sisällytetty 5. Potilas, jolla on mikä tahansa sairaus (esim. kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan poikkeavuus tai sairaus, joka johtaa kyvyttömyyteen ottaa suun kautta otettavaa lääkitystä, aiemmat kirurgiset toimenpiteet, jotka vaikuttavat imeytymiseen, tai aktiivinen peptinen haavasairaus), joka heikentää hänen kykyään niellä ja säilyttää tabletteja ja saattaa vaikutusta tutkimustuotteen imeytymiseen ei suljeta pois.

Ei sisällytetty 6. Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, jotka voivat lisätä maha-suolikanavan verenvuodon riskiä, ​​mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

• Aktiivinen peptinen haavasairaus
• Tunnettu intraluminaalinen metastaattinen vaurio(t), joihin liittyy verenvuotoriski
• Tulehduksellinen suolistosairaus (esim. haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti) tai muut maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy lisääntynyt perforaatioriski
• Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 28 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.

Ei sisällytetty 7. Aiemmat hemoptysis, aivoverenvuoto tai kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan (GI) verenvuoto viimeisen 6 kuukauden aikana.

Ei sisällytetty 8. Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin kohdassa VII.1 luetelluille apuaineille.

Ei sisällytetty 9. Potilaat, jotka käyttävät tai ovat velvollisia käyttämään tutkimuksessa tai eivät noudata alla lueteltuja lääkkeiden vähimmäispesuaikaa:

Kielletyt samanaikaiset lääkkeet tutkimusjakson aikana ja Minimaalinen pesujakso ennen C1D1:tä:

4 viikkoa – Mikä tahansa hyväksytty syövän vastainen hoito (mukaan lukien hormoniterapia, kemoterapia, biologinen hoito, kohdennettu hoito tai immunoterapia) Huomautus: Hormonien samanaikainen käyttö syöpään liittymättömiin tiloihin (esim. insuliini diabetekseen ja hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää. Tai Mikä tahansa muu tutkittava hoito kuin tässä protokollassa määritellyt hoidot

4 viikkoa - Sädehoito - Huomautus: Lukuun ottamatta palliatiivista sädehoitoa ei-kohteena olevissa leesioissa sponsorin kanssa käydyn keskustelun jälkeen

4 viikkoa - Leikkaus: Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma. Huomautus: Jos potilaalle tehtiin suuri kirurginen toimenpide, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä (esim. haavan paraneminen) ja/tai toimenpiteen komplikaatiot ennen hoidon aloittamista.

4 viikkoa - elävät rokotteet. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

1 viikko - Lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja/tai aiheuttavan "Torsades de Pointes"

1 viikko - Vahvat ja kohtalaiset CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät

1. viikko - Voimakkaat P-glykoproteiinin (P-gp) tai rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjät

   Kielletyt samanaikaiset lääkkeet DLT-jakson aikana:

   ellei sitä ole kliinisesti osoitettu institutionaalisten ja/tai American Society of Clinical Oncologyn (ASCO) ohjeiden mukaan - Myeloidiseen linjaan kohdistuvat kasvutekijät

2. viikkoa ennen hoidon aloittamista ja DLT-määritellyn ajanjakson aikana - Punasolujen ja verihiutaleiden siirtojen profylaktinen käyttö.

Huomautus: Terapeuttiset verensiirrot, jos laitos- ja/tai ASCO-ohjeet ovat kliinisesti aiheellisia, ovat sallittuja, mutta ne voivat luokitella DLT:ksi. Verensiirrot yllä määritellyn ajan ulkopuolella ovat sallittuja.

Ei sisällytetty 10. Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus.

Ei sisällytetty 11. Aiempi (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.

Ei-inkluusio 12. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet) tai aktiivinen hepatiitti B (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti (esim. HCV RNA [laadullinen] havaitaan)

Ei sisällytetty 13. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat.