HDM201 e pazopanib in pazienti con sarcomi dei tessuti molli avanzati/metastatici wild-type P53 (AMPHISARC)

Criterio di inclusione:

I1. Paziente maschio o femmina di età ≥ 18 anni

Io2. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di sarcoma dei tessuti molli con stato p53 wild-type (wt) documentato e stato MDM2 noto (amplificazione o nessuna amplificazione).

Nota: lo stato p53 wt deve essere determinato mediante sequenziamento di nuova generazione della sequenza codificante completa utilizzando un campione di tumore raccolto non più di 36 mesi prima dell'inclusione.

Io3. Precedentemente trattato con almeno una precedente linea di trattamento chemioterapico in ambito avanzato/metastatico.

Io4. Malattia progressiva documentata e presenza di almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1 (Appendice 01) sulla base della valutazione del tumore di screening.

I5. Punteggio del Performance Status di 0 o 1 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

I6. Adeguata funzionalità del sistema d'organo valutata dai seguenti requisiti minimi (entro 7 giorni prima della prima somministrazione dei farmaci in studio (C1D1)):

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Piastrine ≥ 100 x 109/L Emoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L). La trasfusione non è consentita entro 2 settimane dalla valutazione dello screening.

aspartato transaminasi e alanina aminotransferasi ≤ 2,5x Limite superiore della norma o fino a 5 Limite superiore della norma in caso di metastasi epatiche Bilirubina ≤ 1,5 Limite superiore della norma (eccetto nel contesto della sindrome di Gilbert isolata) Clearance della creatinina sierica ≥ 30 mL/min (calcolato da CKD-EPI -Appendice 03) Calcio, magnesio e potassio nei limiti normali. Urine rapporto proteine/creatinina (UPC) <1; se UPC ≥1, le proteine ​​urinarie delle 24 ore devono essere <1 g (l'uso di un dipstick urinario per la valutazione della funzionalità renale non è accettabile).

I7. Adeguata funzione cardiovascolare:

QTcF (QT corretto utilizzando Fridericia) ≤450 ms, da 3 elettrocardiogrammi all'ECG di screening, entro 14 giorni prima di C1D1 Pressione arteriosa a riposo sistolica <140 mmHg e diastolica <90 mmHg, frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50% determinata dall'ecocardiogramma transtoracico o multiplo Acquisizione recintata.

I8. Risoluzione (es. ≤ Grado 1 con l'eccezione di alopecia di tutti i gradi e Grado 2 per neuropatia, valori di laboratorio presentati nei criteri di inclusione) di qualsiasi tossicità correlata a precedente trattamento antitumorale.

Io9. - Pazienti in grado di deglutire farmaci somministrati per via orale e che non presentino anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possano alterare l'assorbimento dei farmaci in studio come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.

I10. Disponibilità di campioni di tumore inclusi in paraffina fissati in formalina e inclusi nell'archivio. Questo campione deve essere inviato allo sponsor una volta confermata l'idoneità.

Io11. Solo parte di espansione - Presenza di almeno una lesione biopsiabile, vale a dire almeno una lesione con un diametro ≥10 mm, visibile mediante imaging medico e accessibile a campionamento percutaneo o endoscopico ripetibile che consenta la biopsia con ago centrale senza rischi inaccettabili e adatta per il recupero di un minimo di tre, ma idealmente quattro, carotaggi usando un ago per biopsia di almeno 16 gauge. Nota: la lesione target RECIST non deve essere sottoposta a biopsia.

Io12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima di C1D1 e devono accettare di utilizzare forme efficaci di contraccezione dal momento del test di gravidanza negativo fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio

Io13. Gli uomini sessualmente attivi e fertili devono accettare di utilizzare misure contraccettive fino a 100 giorni dopo l'ultimo farmaco in studio.

I14. - Consenso informato scritto del paziente prima di qualsiasi procedura di screening specifica per lo studio e disponibilità a rispettare le visite e le procedure dello studio.

Io15. I pazienti devono essere coperti da un'assicurazione medica

Criteri di esclusione:

Non inclusione 1. Precedente esposizione a inibitori della MMD2 e/o pazopanib.

Non inclusione 2. Pazienti con significativa malattia cardiovascolare attiva o non controllata o precedenti disturbi della funzione cardiaca medica inclusi ad esempio ipertensione non controllata, malattia vascolare periferica, insufficienza cardiaca congestizia (classe III-IV secondo la scala della New York Heart Association), aritmia cardiaca o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi da C1D1 o infarto del miocardio, angina pectoris, pericardite sintomatica, entro 12 mesi da C1D1, sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo e pazienti con stent a rilascio di farmaco per scopi cardiovascolari.

Non inclusione 3. Pazienti con diagnosi di malattia polmonare interstiziale correlata al trattamento o polmonite.

Non inclusione 4. Pazienti con neoplasia secondaria a meno che non si preveda che questa neoplasia interferisca con la valutazione degli endpoint dello studio e sia approvata dallo sponsor. Esempi di quest'ultimo includono: carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico localizzato, precedente tumore maligno e nessuna evidenza di malattia da ≥ 2 anni.

Non inclusione 5. Pazienti con qualsiasi condizione (ad es., anomalia o malattia gastrointestinale clinicamente significativa che comporti l'incapacità di assumere farmaci per via orale, procedure chirurgiche precedenti che influenzano l'assorbimento o ulcera peptica attiva) che comprometta la loro capacità di deglutire e trattenere le compresse e può influenzare l'assorbimento del prodotto sperimentale sono escluse.

Non inclusione 6. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale inclusi, ma non limitati a:

• Ulcera peptica attiva
• Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento
• Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraddominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.

Non inclusione 7. Storia di emottisi, emorragia cerebrale o emorragia gastrointestinale (GI) clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi.

Non inclusione 8. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo VII.1.

Non inclusione 9. Pazienti che usano, o hanno bisogno di usare durante lo studio, o non rispettano il periodo minimo di interruzione dei farmaci elencati di seguito:

Farmaci concomitanti vietati durante il periodo dello studio e periodo minimo di wash-out prima di C1D1:

4 settimane - Qualsiasi trattamento antitumorale approvato (incluse ormonoterapia, chemioterapia, terapia biologica, terapia mirata o immunoterapia) Nota: l'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. Oppure Qualsiasi terapia sperimentale diversa dalle terapie specificate nel presente protocollo

4 settimane - Radioterapia - Nota: Tranne la radioterapia palliativa su lesioni non target previa discussione con lo sponsor

4 settimane - Chirurgia: intervento chirurgico importante o lesione traumatica significativa. Nota: se un paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico importante, deve essersi adeguatamente ripreso dalla tossicità (ad es. guarigione della ferita) e/o complicazioni derivanti dall'intervento prima dell'inizio della terapia.

4 settimane - Vaccini vivi. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

1 settimana - Medicinali noti per prolungare l'intervallo QT e/o per indurre "torsioni di punta"

1 settimana - Forti e moderati induttori o inibitori del CYP3A4/5

1. settimana - Forti inibitori della glicoproteina P (P-gp) o della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP)

   Farmaci concomitanti vietati durante il periodo DLT:

   a meno che non sia clinicamente indicato dalle linee guida istituzionali e/o dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) - Fattori di crescita mirati alla linea mieloide

2. settimane prima dell'inizio del trattamento e durante il periodo definito dalla DLT - Uso profilattico di trasfusioni di globuli rossi e piastrine.

Nota: le trasfusioni terapeutiche se clinicamente indicate dalle linee guida istituzionali e/o ASCO sono consentite ma possono qualificarsi come DLT. Sono consentite trasfusioni al di fuori dei tempi sopra indicati.

Non inclusione 10. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.

Non inclusione 11. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva attiva.

Non inclusione 12. Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) o epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] rilevato)

Non inclusione 13. Pazienti donne in gravidanza o in allattamento.